Long Long March:对肿瘤转移机制的个人理解

marrowstem

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肿瘤转移机制
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9 q/ s8 m5 T' ~9 n0 a      恶性肿瘤主要因其转移特性而成为致命性的疾病，癌转移也是人们谈癌色变的主要原因。据统计，90%以上的癌症患者是因为肿瘤发生了转移而死亡。虽然对肿瘤转移这种现象的认识已有上百年的历史，目前的研究也早已发展到了分子和基因水平，但必须承认的是肿瘤转移的真正机制并不明确，而且在临床上仍然是治疗失败导致患者死亡的最主要原因。9 Z& D( V) G3 T4 m1 g# R
    回顾最近几十年来肿瘤转移的研究现状，可注意到的一个事实是研究的重点主要集中于肿瘤细胞本身，如分离和鉴定转移相关基因、寻找决定肿瘤细胞转移能力的各种标志物、分析调节侵袭转移的的各种信号通路、筛选转移干扰或阻断侵袭转移的潜在药物等等。尽管在以上这些方面的研究有令人瞩目的进展，但其实并未从根本上阐明肿瘤转移的机制，并在临床上对肿瘤转移已有一定的控制手段可以开展或进行尝试。
/ n& s5 I3 N5 O/ i6 h3 _" ~" K    我们知道，肿瘤转移是一个连续且又相互关联的多步骤序贯事件（sequential interrelated steps），一直来的主流观点认为，肿瘤细胞主动支配肿瘤转移的全过程行动，从浸润、到进入血管及在转移灶位点黏附并钻出毛细血管都表现为参与其中的肿瘤细胞的主动行为。本文尝试对此已写入教科书的共识从新的角度进行分析，并推测认为肿瘤转移很可能是一被动且随机发生的小概率加偶然事件。
* R7 ^% ?5 p3 V) U" ]# Y    目前知道，人体由260多种细胞组成，并经过严密的组织结构而形成一个完整意义上的个体。在正常情况下，除了血液和免疫系统的细胞，每种组织或器官的组成细胞都被严格定位于属于自己的解剖学部位，而恶性肿瘤细胞并不遵守这个”规矩”，他们可以从肿瘤原始部位（原发肿瘤）出发并通过淋巴道或血道途径迁移到远处新的部位，并在此第二解剖部位”生根发芽”，形成与原发肿瘤性质相同的肿瘤，及最终导致临床可见转移灶的形成。
3 `1 b9 d7 b4 q* q    肿瘤转移的基本过程包括：原发瘤的增殖，肿瘤内新生血管的生长，瘤细胞侵袭并突破基底膜，侵入血管或淋巴管，在循环系统中存活，形成瘤拴并转运到远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小转移灶，肿瘤血管形成，转移灶真正形成（临床意义）。在包含这么多步骤的转移过程中，任何一步被干扰或破坏，都可阻止转移灶的最后形成。
$ J* o5 W4 x" t, ?$ D% n. |4 a    虽然在临床上，肿瘤医生也许碰到的最大多数情况是，在原发肿瘤被发现之前，远处转移已常常形成事实。但对单一个体来说（肿瘤患者），肿瘤转移的真正效率却非常之低，1975年Butler and Gulluo设计的一个实验显示，每时每刻进入血管内的肿瘤细胞可达成千上万个。据他们测定，每克瘤组织每天进入循环系统的瘤细胞可达到300万个以上，相似的实验结果也在其他实验室被进一步证实。而不能否认的一个事实点是，虽然有这么多的瘤细胞进入血循环或淋巴循环系统，但最后能真正形成转移灶事实的却可以用忽略不计来形容。目前大家比较公认的观点认为，转移效率小于0.1%，国外称为metastatic ineficiency，我认为恶性肿瘤的转移成功率比0.1%还要远远小于，所以此英文词组应翻译为转移的无效性。9 J; p, `, n1 m; v
    其实针对于单个瘤细胞的直径，肿瘤的转移行程远比一场”长征”路途来得遥远而且艰难，肿瘤细胞最后能真正成功达到目的地并存活下来的概率象中彩票一样小，但要记住的一个现实点是只要一次转移成功对宿主就是足以致命的威胁。
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    下面从转移第一步：肿瘤细胞如何进入脉管系统开始来探讨肿瘤转移的一步步可能得机制。
5 l9 a& g1 H7 {* B% K                   （to be continuing)

轩辕之客

吸收了！！！

slong

谢谢分享

zpzp0312

呵呵/ v7 _$ X" C5 A  ^( e+ n* h. g
“被动且随机发生的小概率加偶然事件”
3 s: @: }' a! H% [7 F2 Y' s同意！~~~

luohucy

支持楼主发帖！

rainsky1314

随时跟踪~~

marrowstem

# z5 }9 |+ I1 `4 `, i/ f! _' X" s0 Q/ N4 D! E
谢谢一些站友的鼓励，我也期望我的talk能尽量的通俗易懂并不乏精彩。但由于是talk肿瘤这个大问题，更是对肿瘤转移途径的试图诠释，我觉得目前的生物学知识恐怕是不够参考的。另外个人也觉得肿瘤转移可能并没有内在的规律可寻，是一个随机发生的小概率偶然事件。所以在以后发上来的有关肿瘤转移的帖子中，只是希望大家不要觉得我的言论是一派胡言，或我的观点是完全的匪夷所思。最后要重申的一点是：我所说的只是对肿瘤转移机制的个人角度的一点浅薄的理解，希望对关心并有志研究肿瘤转移的人有点用。

marrowstem

1 p/ D  m! y' Z3 b! Y: q- z" ~

) k: }7 Q! h  o& z1 A$ \一、肿瘤细胞是主动钻进还是被动推进血管内的？
/ H  x8 W% R; ?      我们知道，一个肿瘤的形成从单个细胞的克隆性增长启始，在生长早期所需的养料是通过邻近组织的微循环渗透提供的。但随着原发肿瘤的体积增大，当瘤体直径达到或超过1-2mm时，则需要有新的血管生成，从而来给肿瘤组织提供充分的氧气和营养。
+ G. C8 t' a; M1 H+ i    任何一种恶性肿瘤，在组织结构上都表现为极度的紊乱和细胞组成上的无序性，此外又加上肿瘤细胞生长旺盛，以致新生的肿瘤内血管往往发育不成熟、结构上存在缺陷，如基底膜不完整、管腔大小不一、血管内血压高低不均等。, ]" V5 q& g, j8 c) w7 B
    虽然有研究显示，瘤细胞可能是主动”爬进”血管或淋巴管内的，爬行的方向依赖营养或某种化学因子的浓度梯度，行动方式则模仿免疫活性细胞的运动行为，如”变形虫样”运动。肿瘤细胞的此种特性也被归类为肿瘤的一个特性之一：肿瘤的侵袭性。但我认为肿瘤的侵袭性含有被动的因素在内，原因是瘤细胞生长及代谢旺盛，可造成肿瘤内部的缺氧和高酸环境，肿瘤细胞为了生存而向肿瘤周围组织呈浸润性的生长，所以肿瘤细胞是为了活命（逃离缺氧和高酸恶性环境）而向四处侵袭生长，而不是完整意义上的向周围组织生长的主动行为。
; ^, i$ u/ @- p    另外也有许多研究显示，肿瘤转移第一步（肿瘤细胞进入血管）可能更是一被动的病理性过程。
! {' P$ c0 N: X2 X: b0 ~& v    反对肿瘤细胞主动行为的论据有：1、一系列的实验显示，每克瘤组织每天进入血液系统的瘤细胞达三、四百万个，如果肿瘤细胞是主动行为爬进血管的，我觉得不可能临床所见肿瘤转移率有这么低或这么久才会发生；2、另外，在肿瘤病人的血液内常常可发现有许多进入血管的瘤细胞是死亡或已经凋亡了的，并也同时发现有坏死的肿瘤组织碎片存在。因此虽然很难解释肿瘤细胞是进入血液前死亡的还是在进入血液后因血流压力、免疫细胞攻击才死的，但坏死组织碎片的存在我想只能由它们是被动推进血管的解释来得合理。, z6 r% e/ T8 }) k7 J% F; @- z
    支持肿瘤细胞被动推进血管的论据有：1、与正常组织中的血管相比，肿瘤内部的血管极度紊乱，由于肿瘤本身能激发新生血管的生成，但过多产生的血管常常乱作一团，而且这些新生的血管本身极不正常，主要表现在：发育上不成熟，血管壁结构没有组织性，内皮细胞孤立，基底膜不完整。而且肿瘤内血管的分支也极不规则，管径更是大小不一，另外血管壁上的空隙也变大，有的直径可达几百微米，是正常空隙大小的100多倍。这些异常的血管因无法维持血管壁两侧的正常组织渗透压差异，可使血液很容易渗漏出来，而造成体液在组织间隙积聚，此又使肿瘤组织迅速膨胀，反过来压迫组织内的肿瘤细胞进入回流血管内。因此正是肿瘤血管的这些不完整性和缺陷特性，使肿瘤细胞、肿瘤组织碎片及肿瘤细胞团容易被动的推进肿瘤内的血管或淋巴管。2、随着肿瘤的增大，不断增殖的瘤细胞之间为了争夺有限的空间和呼吸营养，常常互相推挤，产生的压力可使肿瘤组织内的血管或淋巴管崩溃，从而迫使瘤细胞更容易进入破损的管腔内。: A( l4 W  L- {7 C; h. z& P/ w. \
    以上这些论据支持转移的早期事件：瘤细胞进入循环系统很可能是一被动发生的病理性过程。It’s possible that uncontrolled focal growth crushes or impinges upon fragile tumour blood vessels, leading to passive shedding, similarly, fruid oozing from the tumor surface might help with shedding of cancer cells into lymphatic vessels.
& B1 n% k- M$ O- F; |% k6 E1 g

telomerase

回复 8# marrowstem 8 G# p* v. U9 \8 t4 O0 l% I9 S/ ]

* v: U- r! P4 h/ |" K肿瘤细胞是主动钻进还是被动推进血管内的?
4 ]- U% I% N5 B3 g
3 v- [  V+ C- G+ @, C7 q+ f+ S这个蛮有意思的！6 C: H9 d" T4 ?- S: H6 X. ~; \
有原文吗？

marrowstem

! \3 i2 p1 s; P- ]8 c, j5 g+ d

: p, C! B  \9 z回复 9# telomerase
' t" j( `2 u) X0 ~& jActive versus passive mechanisms in metastasis:do cancer cells crawl into vessels, or are they pushed.
3 X' E0 _7 }. s