免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战

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免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战! J6 i) F8 u, G" k/ @
徐迎新 教授 中国人民解放军总医院普通外科研究所
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近来随着CAR-T治疗复发的急性B淋巴细胞白血病取得重大进展，以及保护体内T细胞的PD-1单克隆抗体临床试验取得一定疗效，吸引了众多国际知名大药厂和资本市场向肿瘤免疫治疗领域进发。人们开始认识到免疫治疗特别是免疫细胞过继转移在抗肿瘤治疗中的巨大前景。虽然免疫治疗突然热起来了，给一直以来坚持在该领域耕耘的科学家带来了发展的机会；但另一方面，我们必须保持清醒的头脑，客观的分析免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战。
  `3 Y# \; Q! U肿瘤免疫治疗的复杂性
& \, v* l! f$ l2 n8 m+ y      实体肿瘤的治疗是集手术（包括各种微创术）、化疗、放疗、生物免疫治疗、中医药、心理治疗、营养代谢调整于一体的综合治疗。要使生物免疫治疗获益，首先要重视对每一肿瘤患者首诊时的总体治疗方案的顶层设计，生物免疫治疗与其它治疗方法的交互作用和相互协调。选择何种手段处理局部病灶，生物免疫治疗的时机，如何将免疫细胞过继转移与靶向抗体结合应用,如何利用化疗或抗体减低抑制性免疫因素（包括Treg等）都对免疫治疗的疗效产生影响。根据我们的经验，免疫细胞过继转移应从围手术期开始，贯穿术后全程。要获得长期生存还要不断进行免疫功能监测随访，以便在必要时进行加强免疫。因此，负责实施免疫细胞过继转移治疗的医师，应该对肿瘤综合治疗的各个方面有一个完整的认识,并能提出适合病人具体情况的建议方案.
' S$ r0 D0 l/ M$ j. E' U6 X( ^' P      在免疫细胞治疗过程中，我们发现，细胞制备使用统一培养体系，每个患者的细胞会反应不同，包括数量和表型。这与肿瘤的病种，疾病分期，是否合并其它病毒感染，是否进行过其它治疗，免疫细胞初始治疗还是继代治疗，以及心理状态等因素有密切关系。因此，一方面需要从临床角度分析和把握；另一方面需要在细胞制备过程中，对不同患者的细胞培养条件进行必要的调整。
3 j2 ]( x- p: d  p# o5 \肿瘤免疫细胞治疗的靶向性问题3 o. J+ V3 t& ]  y2 j, n& r* S
      当前解决肿瘤免疫细胞过继转移治疗的靶向性或特异性问题主要依靠荷载肿瘤抗原的DC在体内诱导或在体外诱导并扩增特异性细胞毒性T细胞（CTL），直接从肿瘤内浸润淋巴细胞（TIL）或引流区淋巴结内淋巴细胞（TDLN）中扩增CTL，基因工程技术构建CAR-T和T细胞受体工程化T细胞（TCRT）。目前治疗复发的急性B淋巴细胞白血病获得了90%的完全缓解率，治疗慢性B淋巴细胞白血病也获得了87%的完全缓解率，说明经基因修饰的CAR-T具有强大和比较持久的杀瘤效果。但细分析起来，其靶向的分子CD19和CD20是人体正常B淋巴细胞的表面标志。这就意味着该治疗的目标是清除血液甚至骨髓中所有的B细胞，包括淋巴瘤细胞。该治疗的实质相当于清髓。当然，B淋巴细胞的重要生理功能可以长期由外源性补充免疫球蛋白来部分替代。然而，对实体肿瘤来说，它们缺乏具有普遍意义的特异性靶点。已发现的实体肿瘤细胞的一些相关抗原表位与正常组织细胞相比只是表达量的高低不同。CAR-T对具有低表达量靶点的正常组织细胞的攻击会产生“脱靶效应”，其副作用是很严重的。特别要指出的是实体肿瘤组织细胞的高度异质性（包括具有不同干性或不同分化程度的肿瘤细胞，支持肿瘤生长的可能异化的间质细胞和血管内皮细胞）、多基因改变、在免疫压力下的自我调变等生物学特性，使得抗单一靶点的治疗在临床上很难大范围奏效。因此，笔者认为：
2 D$ X5 s% v. Q4 @$ q/ X' y3 l1）从特异性免疫源头的抗原提呈细胞（如DC）切入，打破免疫耐受，恢复正常的免疫监视功能和精准启动并活化自身T细胞，仍然是抗肿瘤免疫治疗不可或缺的一部分。6 c; e2 J6 D+ a6 q5 t0 @
2）非强效的多靶点肿瘤相关抗原特异性T细胞联合治疗可能更加安全并有效。
' M+ w0 `4 d2 _0 Y7 W3）开发靶向肿瘤干/祖细胞的DC疫苗或诱导并扩增该靶点的CTL也十分重要。3 F( E: a5 Q- U6 Y1 S0 c8 _. V0 c

' S3 W+ z: B; }6 t! p肿瘤免疫细胞治疗的持久性问题& }) P$ |9 ~+ g) \# v3 P* q- F
      研究表明无论在体内还是体外均可以诱导出个体化的CTL，但都存在如何改善CTL在体内存活的问题，即在体内长期发挥作用的问题。肿瘤一旦在局部构建起适宜自己生长的微环境，会释放一系列抑制因素，阻止T细胞进入肿瘤区域或诱导进入肿瘤区域的T细胞凋亡。研究表明阻断共抑制通路分子(PD-1与PDL-1,CTLA4)和/或激活共刺激分子（4-1BB、D28、OX4）等，有助于改善CTL在体内存活并发挥作用。已知抗CTLA-4抗体虽然有其积极的抗免疫抑制因素的作用，但副作用也十分明显。抗PD-1抗体临床试验表现出了一定的疗效，但大部分初期试验的有效率仍比较低，与临床期望还有很大差距。如何将PD-1抗体及抗PDL-1抗体与T细胞过继转移治疗有机结合，获得更好的疗效，亟需开展临床前和临床试验。本研究小组正在进行这方面的工作。
" x% v4 B  l4 J+ v! q8 l3 c影响免疫细胞治疗效果的其它因素. u- X# ], ?* ^  e0 f
      神经-免疫-内分泌系统是一个整体，它们之间相互影响并具有调节作用。临床治疗中可以明确观察到精神活动或心理变化对免疫系统的影响。相当比例的肿瘤病人患有抑郁症或有抑郁倾向，可以直接影响免疫治疗的效果。因此，神经免疫学方面的研究对提高免疫治疗的疗效有非常重要的意义。临床医生对于肿瘤病人心理的辅导对于解除免疫抑制亦有十分重要的作用。+ s% ?2 X' R) n" `- n0 l7 L( ^+ ^
      免疫细胞治疗的效果还依赖全身内环境的改善。通常肿瘤患者常合并有其它代谢方面的障碍，包括脂类代谢障碍，糖尿病及营养素摄入的非均衡等等。需要医生给予所需的膳食及均衡营养方面的指导。对于晚期肿瘤或化疗病人，重视肠内营养，对提高机体免疫功能也非常重要。/ @* N2 L2 _; Z0 ^) M! c5 g
      中医认为人体是高度发展的一个既封闭又与外界紧密联系的生态体系，有其独特而高效的生态调节系统（自愈系统）。人体对任何来自外界或内部的异常变动，都能通过自身的生态调节系统进行调理，最终达成人体需要的阴阳平衡状态。对于肿瘤病人，中医着眼于人体而不是肿瘤。其目标在于促进生命过程自我调节及自行和谐，最终成为“平人”（阴阳平衡和谐的人）。中医在诊疗过程中通过疾病的表象分析出人体本质上的功能失衡情况，然后通过对整体功能的调整，修补和激发自身的防御体系和自愈系统，从而使自身的抗病能力与病邪达到相安无事的共存状态。而神经-免疫-内分泌调节系统正是西医整体观的体现，也是架设中医与西医之间的桥梁。免疫细胞过继转移治疗是西医四大抗肿瘤治疗手段中唯一具有整体考量和“扶正培本”功效的疗法。但由于肿瘤病人具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素，免疫活性细胞过继转移到人体内，如体内这些病邪不驱除，整体内环境不改善，亦不能充分发挥作用且不能持久，无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。中医药与免疫细胞技术结合，可更快获得中医药的“扶正培本”效应，中医药多靶点的综合作用以及对整体内环境的调节可巩固免疫细胞疗法的疗效。二者相得益彰，可能发挥1+1>2的协同作用，有望恢复和重建患者自身抗肿瘤能力，明显改善生存质量，大大延长现有恶性肿瘤患者的生存期，甚至使肿瘤病人痊愈。
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