癌症为何难以根治？(ZT)

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癌症为何难以根治？2 Q  ~. J( l' Y4 B1 v( I0 F

$ s. g6 r  e- ?7 r      在我看来，癌症难治的很大一个原因是其遗传异质性（Genetic Heterogeneity）。这方面的文献非常多，我试着用非常通俗的语言讲。' l. G1 p" P& S  i3 E( {
       我们可以把癌症看成一只非常庞大的军队，其中每个士兵都相当于一个癌细胞。那么这个军队有多大呢？我们在医院拍片子能看到的时候，已经达到10^9（十亿）的数量级了。) `/ {: U& U8 U- p5 E8 Y

" v& [. i/ m% o: \  ]9 M（图中蓝色的一团是癌细胞）
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2 g2 P( y; e8 T) ]9 r. o8 j1 z       现在问题来了，这十亿个士兵是一模一样的吗？答案是否定的。有的拿刀，有的拿剑，有的开坦克，有的开飞机。这就给我们治疗癌症带来了第一层困难，用药去攻击癌症军队的话总是有那么几种兵种我们搞不定，这样一轮药下去总有些幸存的癌症组织。假以时日，这些幸存者通过繁衍（细胞分裂）又可以形成大部队。
; t* C& g  f  I       那么你说不管这只队伍有多杂，我们直接把整个癌组织切掉行不行？答案是只能解一时之急，因为癌症部队的机动性很强，可以到处迁移。并且很多时候，癌症都是派出小股部队进行转移（术语叫metastasis，就是我们经常听说的癌症转移了），我们根本没有办法侦测，等我们能检测到的时候小股部队早就分裂成十万大军了。此外，我们前面说了，本来兵种就多，这样每次派出去的还能不重样。一般一个病人身上能找到十多个这样的转移病灶（metastatic lesion），每个都不相同，这又为癌症治疗添加了第二层困难。同样是没有哪种药能把他们都消灭掉，而且转移了这么多想切掉也是办不到的。
9 r  B" v$ N9 t3 J       除此之外，治疗癌症还有第三层和第四层困难。要知道细胞在分裂的时候是会产生新的突变的，在我们的比喻里，就是小股部队变成百万大军的过程中是会出现很多新的兵种的。这就造成每个转移病灶内，也是可以有很多不重样的兵种的。这样下药就难上加难了，这是第三层困难。
' I" O2 |9 v3 ^* F: @       第四层困难则是个体间的差异。张三和李四都得了肺癌，但是他们肺癌的兵种组成可以有很大差别。这些差别的结果是，A药对张三有用，张三一吃就好，但对李四则完全无用。这也是我们为什么要推崇癌症个性化医疗的原因。+ g% V$ j. W# |: O& w7 V

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癌症是如何产生的？& Z- g7 ^! `& s" G. s. W7 E& o
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      A: 我想先引用Bert Vogeistein等人2013年的一段话，我个人认为他们概括的非常好：& d$ r7 x  f. V( q" i6 g: U8 Y. B- m
We now know precisely what causes cancer: A sequential series of alterations in well-defined genes that alter the function of a limited number of pathways.5 Z5 h* t" ~2 k" r5 H* ^. u

& @  J% }3 t/ y6 m' p; |5 k       该定义里面最重要的关键词就是“A sequential series of alterations”，也就是“一系列的变化”。这里的变化主要指的是突变（mutation），也就是说癌症由一系列的突变造成。) p; T# q0 v2 t3 ^/ f

9 s% Y5 k& u" j7 E3 r/ @- x+ p       回到我们的例子，假设癌细胞是士兵的话，我们体内的正常细胞则是手无寸铁的平民。癌症发生的过程就是平民武装自己，发生起义或暴动的过程。突变的作用正是给予这些平民武器和装备。; i2 y. ^: W; m6 B  _" K

8 A2 J3 e% q. i4 p8 i4 m       那么这些装备能有多厉害？我们知道，正常细胞和我们人一样都有个生老病死。而且人类进化到现在，细胞内外也都有一套比广电总局还厉害的审查制度，细胞真想造反也是很难的。举个例子，一般情况下，在细胞增殖的过程中，如果我们的遗传物质（DNA）在复制过程中不小心出了很难修复的错误（该错误可能诱发突变），为了防止这个细胞今后捣蛋，细胞内有一套机制可以把这个细胞杀死（细胞凋亡）。细胞内掌管这个生杀大权的蛋白叫TP53，这家伙也是癌症研究的明星蛋白之一。因为TP53可以减少坏细胞的增殖，也就是可以抑制癌症的产生，我们把TP53这类可以抑制癌症生成的基因叫做抑瘤基因。我们可以想像，正常细胞想造反，有这么个蛋白在是麻烦的。因此，很多癌症细胞都有TP53的突变（如至少四分之一的乳腺癌患者），也就是把这个碍事的家伙给废了。这个例子告诉了我们突变能给予细胞的很重要的装备之一——逃离生长抑制。
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% I* J2 u' }% y1 ?$ u       突变除了能让细胞不受生长抑制之外，还能给予细胞很多其他的能力。如正常细胞的增殖是受到了严格的调控的。这有点像我们国家的“计划生育”政策，不是你想生几个都是允许的，要想多生是需要“准生证”一类的东西的。细胞也是如此，要想多增殖是需要相关的信号的。而突变可以让细胞在没有或只有伪造的“准生证”的情况下大量繁殖。这是突变给予细胞的另一样重磅武器——不依赖生长增殖信号。
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) q$ e  ], W1 }  N* x       除此之外，突变还可以让癌症大军获得永生、入侵和转移、血管生成等能力，这里就不一一赘述了。总而言之，突变给予了正常细胞巨大的生存优势，并最终发展成癌症。. @3 r7 {; p+ j2 t6 ^
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       最后我还想强调的一点是，从正常组织发展成癌症组织的过程其实还是挺漫长的，大多数情况下都需要上十年之久。而且这个过程是连续的，我们并不能界定具体从哪一天开始，一个正常细胞变成了癌细胞。只不过在我们被诊断的时候一般都已经很晚了，相比于整个数十年的发展过程而言。至于有人问该如何预防癌症，除了远离辐射、远离香烟、保持一个健康的生活方式、注意自己身体的变化及定期检查外，我也说不出别的了。

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+ m5 A8 J8 H  u( a, u9 D7 Z为什么癌症难以治愈？
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       要回答这个问题，我们先回答它反面的一个问题：什么样的疾病容易被治愈。现代医学中，理论上能被治愈的大多是微生物感染，这都要归功于我们的终极武器，抗生素。表面上它的治愈依靠的是依靠抗生素，实际上抗生素只是达到了控制微生物繁殖的作用，而真正起到清除这些微生物的我们的免疫系统。当微生物侵占了我们的细胞后，我们的细胞有一套机制引起免疫系统的注意，最后免疫系统（大多数情况下是自身免疫（innate immune））清除了这些被感染的细胞，同时也负责杀死了微生物。所以真正起到治愈感染的是我们的免疫系统。
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那么癌症是否也可以被我们的免疫系统所注意到呢？其实是可以的。2 D! f6 ~/ F. D

* {$ N, l6 ^$ U5 n( l       与癌症的抗争在我们体内无时无刻不在进行，那残酷程度其实远超过想象。
: ?  v! `9 P/ s6 T. ~       上面有位同学把癌症比喻为暴徒，正常细胞为平民，我觉得非常恰当，而免疫细胞就是我们体内的警察。正常情况下，免疫细胞在我们体内循环，随时搜索那些“罪犯”，这罪犯包括微生物感染的正常细胞，也可以是癌症。上面有同学提到了癌症的起因源于抑制癌症的那些基因（cancer brake）产生了突变,其实这个突变的几率是非常非常大的，特别是考虑到我们体内那么多的细胞。而并没有相同比例的那么多人得癌症的还有一个原因之一就是我们的免疫系统随时都在检测和摧毁这些癌症细胞。*而那些致命的恶性肿瘤的癌症细胞往往都是让免疫系统束手无策的细胞，就如同每个地方都有一些让警察无能为力的罪犯一样。之所以这些“暴徒”可以无法无天，这往往和他们的拥有各种手段去逃避免疫系统的追捕有关（immune evasion），以下简单介绍几种癌症免疫逃逸的机制：
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1. 癌细胞通过劫持正常细胞达到免疫逃逸的目的
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       癌细胞不惜动员未成熟的“娃娃兵”细胞进行防御， “战争”的残酷可想而知
# [4 S7 p5 `: o2 L) W4 [  t      （图片来自wikipedia）7 H0 C) o: M* u( Q
       有统计表明，一个肿瘤其实只包含了20%-30%的癌细胞，而其它的都是被这个“暴徒”劫持的正常体细胞（somatic cells VS tumor cells），这些被劫持的体细胞可谓是癌细胞横行的最重要帮凶，或者称它为伪军。癌细胞通过分泌特定的cytokines & chemokine进入它的微环境从而给这些伪军洗脑，让它们成为自己的奴隶，这些奴隶包括一些反戈的免疫细胞（主要是myeloid cells，正常情况下它们的作用是作为哨兵报警，召集NK细胞，T细胞等执法警察/战斗免疫细胞过来），癌细胞的微环境让这些免疫细胞保持在未成熟的状态下，从而无法警示战斗免疫细胞过来清除癌细胞（劫持体细胞要从娃娃抓起），与此同时，这些未成熟的体细胞还会召集那些有免疫抑制（immunoregulatory cells）的免疫细胞(包括Treg，M2 Macrophage等)过来现场，让这些不明真相的警察同志协助清除阻碍执法警察的到场（表面上说是阻碍，其实现场更残酷，更像是反戈的屠杀），长久之后肿瘤微环境造就了一种局部的免疫抑制现象，这样癌细胞可以自由得生长，然后转移等等。" F3 A: C2 n4 K) D  U, V

$ _3 C5 B! y- D+ M% `0 x7 a1 L; ~2. 癌细胞本身可以钝化 NK,T细胞等执法警察细胞的杀伤性能  C0 F8 ?0 D5 y" U
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        但我们的免疫细胞并不是普通的警察，他们还是可以找到时机入侵到肿瘤里（与其说是免疫细胞自己找到时机，也可以说是癌细胞太贪婪了，有时候它们长得太快了，没有劫持到足够的体细胞来保护自己就被免疫细胞发现了），这些细胞我们称为tumor infiltrative leukocyte (TIL) 。然而这些TIL还是很难有效得杀死癌细胞，因为在肿瘤微环境中，它们的攻击性很快被消耗殆尽（exhausted）（机制包括上调PD-1，CTLA-4等checkpoint受体，这些受体在微环境中接收到信号后降低免疫细胞自己的攻击性），长久之后也被那些劫持的体细胞所消除掉。
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3. 癌细胞自身每个都不同，又可以变异，逃离免疫系统的识别
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       癌细胞要被免疫系统识别，需要一系列的非战斗免疫细胞（包括DC细胞或者M1 Macrophage等，其实都是成熟的myeloid cell） 帮忙识别癌变细胞，然后警示战斗免疫细胞（涉及抗原呈递和T细胞激活等，在这里不过多阐述，但是原理和识别微生物感染的细胞非常像，我们称为T细胞的primed）。然而不幸的是，强大的癌细胞一方面可以阻碍这些步骤，从而沉默免疫系统的识别，更重要的是，由于这种识别是一种抗原特异性识别（因为机体需要这样的方式去分清感染和未感染的细胞，或分清敌我），在这样的筛选压力下，癌细胞会突变，从而下调自身的特异性抗原的表达，最终逃离免疫系统的识别。4 v+ R) L3 A) g8 ^
       以上几种机制往往并不是独立的，是互相作用的，最终服务癌细胞的生长和转移等。由于失去了免疫系统的帮助，再多的化疗，放疗甚至癌变器官的切除等都无法彻底根除癌细胞。（因为那些能成功转移的癌细胞都是逃离免疫系统的佼佼者，他们很容易就可以无视警察的存在为所欲为）。现在癌症治疗研究很大一部分都在致力于唤醒免疫系统对抗癌症，迄今为止有进步但还是有很长路要走，在这里就不做过多叙述了。+ }2 L  R3 \# l) k5 _3 k2 C

) P! s. E8 n4 R- L) l（上述内容均转自知乎网）

FreeCell

嘻嘻，别纠结了，癌是出现成体组织中的内源性iPSC，弄清楚重编程“拨动生命时钟”的机理就能找到将癌变细胞拨回正常发育路径的办法。