本帖最后由 FreeCell 于 2014-9-19 09:18 编辑 , M: r. R& R1 h9 {9 k$ p
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Nature：修理大脑2014-04-14 来源：lifeomics 作者：筱玥
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大脑深度刺激（Deep brain stimulation, DBS ）技术已经在帕金森氏病（Parkinson's disease）等疾病的治疗方面显示出了巨大的潜力。科学家们正在利用这种新技术来解决神经环路（neural circuits）问题。4 U/ _7 A3 b5 t g
对于Frank Donobedian 而言，能够安安稳稳地坐着是一种挑战，因为这对他实在是太困难了。但是在1月初的这一天，他却被要求好好地坐上了3分钟。那是在美国加利福尼亚州斯坦福大学（Stanford University in California）实验室的一张椅子上， Donobedian 双手按在扶手上，双脚踩在地板上，竭尽全力控制着自己的身体，以防止他的四肢不受控制地颤抖，没错， Donobedian 是一名帕金森氏病患者。他坚持了整整3分钟之后才放松下来。 研究人员还给 Donobedian 出了一系列的“难题”，比如让他稳稳地站着，一动不动地躺在地板上，好好地走过房间等等。每一个动作对 Donobedian 而言都是一大挑战，在 Donobedian 做每一个动作时，这间实验室的主人，神经科学家Helen Bronte-Stewart 一直在目不转睛地盯着 Donobedian ，仔细观察着他的一举一动，并不时做点记录。 “你正在创造历史 Donobedian 。” Bronte-Stewart 鼓励道。 “每一个人都不停地跟我这么说。但是其实我也没干什么。”现年73岁的退休教师 Donobedian 笑着向我们介绍到。 “嗯，你的大脑有点……” Bronte-Stewart 边观察边自言自语道。 与其他千千万万名帕金森氏病患者一样， Donobedian 也在接受大脑深度刺激（Deep brain stimulation, DBS ）治疗。这是一种最新的技术，这种技术会在大脑里植入一根电极，电极会向大脑的运动神经元区域释放脉冲电波，达到缓解震颤症状的目的。去年10月，斯坦福大学的一个外科小组给 Donobedian 做了这项手术，将两根细细的导线植入了 Donobedian 的大脑中，每一根导线上都连接了四个电极，这些导线穿过大脑皮质区，深深地插入了下丘脑核（subthalamic nucleus, STN ）区域。 植入 Donobedian 大脑里的是最新型的设备，是美国美敦力公司（Medtronic）在去年8月刚刚开发出来的新产品，也是最新一代神经刺激器（neurostimulators）中的顶尖产品，它不仅能够释放信号刺激大脑，而且也能够读取大脑受刺激之后产生的反馈信号。 Bronte-Stewart 的团队在实验当天暂时关掉了这套刺激器设备里的刺激信号，仅仅利用了8个电极的记录功能，来记录 Donobedian 大脑里异常的、可能与震颤、行动迟缓、表情僵硬等帕金森氏病典型症状相关的神经活动信号。 在此之前，科学家们只能在手术过程中采集到这种数据和信号。不过只有长期记录才更加有意义，尤其是之前已经有人用 DBS 设备对抑郁、强制性障碍（depression, obsessive–compulsive disorder）以及Tourette综合征（Tourette's syndrome）等神经系统疾病进行过类似的尝试。据美国亚特兰大市埃莫里大学（Emory University in Atlanta, Georgia）的神经学家Helen Mayberg介绍，这些疾病的病理机制还不如帕金森氏病研究得清楚。不过现在好了，像 Donobedian 脑袋里的那种设备将有望改变帕金森氏病的研究现状，帮助科研人员们了解各种神经系统疾病发生时，患者大脑里的神经网络都发生了哪些故障。据Mayberg介绍，每一种神经系统疾病都不一样，没有哪一种理论能够覆盖所有的疾病。最新的技术进步将使我们的科研速度呈几何级数增长。 Bronte-Stewart 也继续补充道，技术工程师们也可以利用最新的脑科学研究进展，开发出更加先进的脑植入设备，不仅仅像现在这样释放脉冲、记录脉冲，将来应该还可以对捕捉到的脑电波信号进行解析，从而自动确认脑刺激的功效，最终实现自动化、个性化的脑刺激治疗。 “这真是一个让人兴奋的时刻，这也是我们第一次拥有了一扇能够看到大脑内部工作状态的窗户。” Bronte-Stewart 兴奋地说道。 在黑暗中摸索 DBS 的起源可以追溯到上世纪 60 年代，在当时，手术还是最主流的帕金森氏病治疗手段，外科医生们通过手术切除出问题的脑组织来治疗这种疾病。为了明确每一名患者大脑内都是哪些区域出了问题，有一些神经外科医生甚至尝试采用电刺激方法（electrical stimulation）定位。他们发现如果给大脑基底神经节（basal ganglia, STN 也是其中之一）一个快速的脉冲式电刺激信号，就能够极大地缓解帕金森氏病患者的震颤症状。到了上世纪 80 年代末，持续脑刺激技术（long-term brain stimulation）开始成为继外科手术之外的另外一种帕金森氏病主流治疗手段。美国食品与药品监督管理局（FDA）以及欧洲医药管理部门也先后批准用 DBS 技术治疗帕金森氏病。目前全世界已经有超过 10 万人接受了这种治疗。 不过 DBS 治疗的生理作用机制现在还不清楚， DBS 技术也是一个充满争议的技术。美国佛罗里达大学（University of Florida in Gainesville）的神经科学家Michael Okun就表示，最近这一二十年来他们一直在猜测这种技术的作用机制，如果有人认为他已经发现了 DBS 技术的作用机制，那Okun只能认为这人太不成熟了。 不过也存在一些线索可供参考。比如 DBS 不是模拟正常的脑电波信号。用于治疗帕金森氏病的 DBS 刺激频率高达 130~180 次/秒，这已经超出了正常脑电波 1~100Hz 的频率范围。另外， DBS 刺激信号每一次持续60~90微秒，这种刺激强度也要比普通的脑电信号高出好几个数量级。 DBS 刺激似乎不能对大脑造成永久性的伤害，至少对于帕金森氏病患者（这也是 DBS 技术目前最主要的受众）不会造成永久性的脑损伤。开启刺激电流也可以立即缓解震颤或僵直等症状。但是有很多人，只要关掉 DBS 设备，或者电池没电了（每隔3至5年就会出现一次），他们在几分钟，甚至是几秒钟之后就会立即表现出帕金森氏病的症状。这说明 DBS 治疗没有阻止神经细胞继续变性，长期来看，患者们最终还是会经受帕金森氏病的折磨，因为认知能力下降这是 DBS 治疗解决不了的问题。 从现有的证据来看，科研人员们怀疑 DBS 不仅仅会影响电极周围的神经细胞和组织，也可能会干扰、破坏脑内的病理性信号，抑制这些信号在大脑内“乱窜”。 这种观点与目前刚刚出现的一种神经疾病发病理论不谋而合。该理论认为，帕金森氏病、抑郁症，以及其他多种神经精神疾病都是由于神经系统功能失调所导致的。美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio）的生物医药工程师 Cameron McIntyre 认为，这是最近 5 年来最重要的科学认识。实际上，也正是基于这种理论，去年两个大型的神经科学研究项目启动了，这两个项目分别是美国的高级创新性脑科学技术及脑科学研究计划（US Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative, BRAIN Initiative）和欧盟的人脑项目计划（European Union's Human Brain Project）。 DBS 技术在治疗帕金森氏病时的首要目标，比如 STN 等区域，都是位于高度网络化的、帮助我们每一个人控制运动功能的大脑神经网络的中枢部位。有很多证据表明，帕金森氏病会破坏基底神经节神经元细胞、 STN 等神经核团里神经细胞的活动，以及这些活动与感觉神经网络之间的联系都会变得同步异常，使肌肉以固定的频率收缩、运动。 DBS 的作用似乎就是将神经元细胞从这种异常状态中解放出来，在这一点上与其它的抗帕金森氏病药物的作用机制是一样的。 最新神经刺激器记录下来的数据将帮助科学家们阐明其中的作用机制，随着 DBS 技术的应用范围不断得到拓展，除了可以帮助从事帕金森氏病研究的科研人员，对从事其他精神疾病研究的科研人员同样也会大有裨益。这些数据能够让我们打消顾虑，放心大胆地进一步拓宽 DBS 技术的适应症。据美国纽约Weill Cornell医学院（Weill Cornell Medical College in New York City）的医学伦理学家 Joseph Fins 介绍，虽然我们已经对帕金森氏病患者大脑中负责运动感知功能的区域做过非常详细的作图研究，但这并没有给我们太多的启示，能够指引我们如何将这项技术更好地应用于其他疾病的研究及治疗领域。 Fins 指出，无论你打算干什么，都必须有一个在生物学上合理的解释。 但有些人认为，我们没必要非要等到彻底（或者接近彻底）了解这些神经网络之后才能够在人体上开展 DBS 对照试验。美国布朗大学（Brown University in Providence, Rhode Island）的精神病学家 Benjamin Greenberg 就表示，作为一名临床医生对他们来说真的不是什么大不了的问题，他们真正关心的问题是：这种疗法是否有效，是否安全。 Okun也补充到，与运动性疾病不同的是，由于缺少合适的动物模型，神经精神疾病发病机制的研究工作一直都进展得非常缓慢，他说道：“如果我们打算对这些疾病干点什么，我们只能够拿人来做实验，当然我们会非常的谨慎和小心。” 工作更进一步 Mayberg开展这项工作已经十几年了。她在2005年时发表了一篇有关 DBS 缓解无法治疗的、重度抑郁症的文章，这也是相关领域发表的第一篇文章。从那之后，Mayberg就把她的大部分精力全都放在了扣带回（subgenual cingulate）上，因为有研究发现，这个区域代谢活动的增强与抑郁症的严重程度有关。据Mayberg统计，在迄今为止报道过的150名抑郁症病例中，用 DBS 设备刺激这个区域以及相关区域，能够成功地缓解患者的症状，有效率高达40~60%。不过她的课题组近几年来又开展了一系列更加前沿的研究，她们利用大脑成像技术对扣带回附近、以及穿过扣带回区域的、来回曲折走行的神经纤维（在图像上表现为致密影）进行了观察。我们知道扣带回是大脑边缘系统的重要组成部分，与学习、动机、食欲及睡眠都有着密切的关系。Mayberg等人将这些研究数据与患者的临床表现结合起来，就可以精确地定位植入电极应该被植入的恰当位置，精确度已经达到了毫米级。 据Mayberg介绍，如果使用 Bronte-Stewart 脑袋里的那种最新设备，她们还可以做到更好，能够让科研人员随时监测患者的实际情况，对设备进行及时的微调，达到最佳的治疗效果。她说道：“每一个人都有一个最佳的刺激频率，每一个人的频率都不同。” 当然，进行个性化调教是 DBS 治疗领域的最高水平。就在 Donobedian 对 Bronte-Stewart 做测试之前不久， Donobedian 的神经科医生，美国斯坦福大学的Camilla Kilbane 刚刚花了半个小时为他的设备进行过调教。  
训练大脑 帕金森氏病患者大脑基底神经节里的细胞会大量死亡，这会破坏正常的大脑信号，对控制人体运动的大脑神经系统释放抑制性信号。而大脑深度刺激疗法就可以解除这种抑制作用。图中箭头指示的只是一侧大脑结构。 Kilbane 使用短距离无线电设备对埋置在 Donobedian 胸部的脉冲信号发生器重新进行了调教。这个脉冲信号发生器只有一副扑克牌的一半大小，能够通过埋置在患者颈胸部，及头皮下的绝缘导线将电信号传递到患者的脑内。 Kilbane 在前一次接诊时已经确定了她想要调教的电极， Donobedian 在就诊前一天也已经暂停了治疗帕金森氏病的药物，以便让 Kilbane 能够在毫无干扰的情况下进行调教。 Kilbane 将电压调低了一点，结果 DBS 设备就不能抑制震颤的症状， Donobedian 的双手和双脚又开始不停地抖动。几秒之后，震颤症状进一步加剧， Donobedian 的双臂也开始不停地做拍打动作，脚也开始不受控制地敲打着地板。于是 Kilbane 将电压又调高了一点， Donobedian 这才稍微好一点，不过他的胳膊却又出现了刺痛的感觉，这是 DBS 非常常见的一种副作用。在一个中间电压状态下， Donobedian 的右腿不再抖动，可是左腿和双臂还是会不受控制的震颤。 “那条左腿真是顽固。” Kilbane 嚷道。她又花了10分钟来调节电压，最终总算找到了一个合适的状态。 Donobedian 几个月之后还需要再次进行调教。 Bronte-Stewart 介绍道：“我们现在知道的就是， DBS 方法治疗帕金森氏病有效，但这种 DBS 还是非常初级的设备。” Bronte-Stewart 等人现在使用的是最新的、具备信号记录功能的 DBS 设备，她们将站在这块坚硬的基石上，开发出完全自动化的、自适应式的（即能够实时记录刺激信号造成的反应，并且根据这个实时信号自动做出调整，达到最佳治疗效果） DBS 新设备。第一步就是将电极记录的信号通过无线传输的方式下载下来，从中找出与各种帕金森氏病症状相关的异常脑电活动模式。然后再看看这些异常模式在患者做各种动作，比如坐下、站立，或者行走时都会出现哪些改变，这些工作都是用其他医学设备无法做到的。 Bronte-Stewart 表示，实际上是不存在某一种最佳刺激参数的，“我们需要找出一个频率范围，来适应各种不同的功能。” Bronte-Stewart 继续说道。 智能刺激 在科研人员们采集数据的同时，有一些仪器制造商也开始启动了自适应 DBS 设备的开发工作。FDA在去年11月就批准了第一款自适应可植入式神经刺激器，同意使用这种设备治疗难治性癫痫（intractable epilepsy），这也是一种神经网络功能失调性疾病。这是由美国加利福尼亚州山景市的NeuroPace公司（NeuroPace in Mountain View, California）开发的最新仪器，它可以监控神经网络，在第一时间发现异常的脑电活动（癫痫患者脑内的癫痫病灶会不停地释放这种脑电活动），然后自动调节植入电极发放的电流强度，防止癫痫发生。据该公司的CEO Frank Fischer介绍，他们利用这款神经刺激器破坏异常的脑电活动，保护周围的神经元细胞不受这些异常信号的影响。 不过Fischer也承认，不管该设备对癫痫患者的治疗效果如何好，现阶段也不能推广到其它神经疾病的临床治疗工作当中。癫痫是一种相对比较简单的神经疾病，通常都是由一个一个单独的异常脑电活动所导致的。相比之下帕金森氏病可就要复杂得多了，包括各种症状，病情也会随时间加重或减弱。科研人员们还在寻找与帕金森氏病，及其他疾病相关的神经信号，也在开发计算机程序，以便及时跟上不断变化的症状。 英国牛津大学（University of Oxford, UK）的实验神经科学家Peter Brown在去年推出了首款自适应 DBS 系统，首批用户是8位帕金森氏病患者。Brown将这些患者的 DBS 电极连到了一个外部设备上，该设备会在，并且仅会在检测到异常脑电活动时自动释放电信号，刺激 STN 神经元细胞。这种选择性的刺激作用有效的缓解了患者的症状，与传统的、以固定模式释放信号的 DBS 设备相比提高了30%。 据这套庞大设备的开发者Brown介绍，他们这套系统离投入实际临床应用还有相当大的一段距离。但是这套试验机已经证实，用自适应 DBS 方法治疗帕金森氏病是完全行得通的。 为了加快这种自适应设备的研发速度，美国国防部高级研究项目办公室（US Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA）在去年的10月也宣布，将启动一个为期5年，总投资额达到7000万美元的项目，来支持新型脑刺激器的研发工作。作为BRAIN计划的一个部分，该项目的主要目的就是开发用大脑植入技术来治疗各种神经精神疾病，比如创伤后应激综合症（post-traumatic stress disorder）、焦虑症（anxiety）以及外伤性脑损伤（traumatic brain injury）等。该办公室正在积极地寻找各种可植入设备，来监测大脑的神经活动，并且对这些活动进行调控，而且他们不光想要在某一个时刻对一个、或几个神经位点进行这种操作，而是要对整个大脑进行这种调控操作。据这个DARPA项目的项目经理Justin Sanchez介绍，要完成这个目标需要开发出几种新型的、微型探测器，以及详尽的脑功能网络模型，以便对监测到的数据进行解读。 其中有一些模型可能最终会出自像美国梅奥诊疗中心（Mayo Clinic in Rochester, Minnesota）神经外科医生Kendall Lee 他们手上现有的数据。在去年召开的神经科学学会大会上， Lee 就展示了他们开发的一款 DBS 原型机，他们取名叫Harmoni。这款 DBS 设备能够对大脑中的某一个区域释放刺激信号，可是还可以对大脑中的其它区域里发生的电活动信号和神经化学反应信号进行数据记录（Nature http://doi.org/rvj; 2013）。由于大脑利用电信号和化学信号这两套系统进行信息沟通，所以该项目的首席工程师Kevin Bennet解释道，只有同时监测两套信号才能够彻底了解大脑里都发生了什么。他们计划先对运动功能障碍的患者进行Harmoni测试。但是最终会拓展到精神疾病领域。Bennet介绍道：“精神疾病是最难治疗的疾病，因为精神疾病的症状很难检测，而且也很难量化。” Bronte-Stewart 认为可能要在5年之后才能够对帕金森氏病这种疾病进行植入式自适应 DBS 设备的疗效检测，随后再对精神疾病开展检测。目前还不清楚 Donobedian 以及其他的志愿者是否能够轻易地升级到这种最新的系统，这要取决于新设备的设计情况。但是即便 Donobedian 不能够从中直接获益，他也非常乐于参与这项科学研究。 Donobedian 表示：“是他们让我走到了今天，如果我有一个机会进行回报，而且不用付出太多，我非常乐意帮助他们。” 原文检索： Helen Shen.
$ a8 s/ U" R1 iNeuroscience: Tuning the brain. Nature, 20 March 2014; doi:10.1038/507290a 6 P6 n% x7 c0 {
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发表于 2014-9-18 08:50
