缺根筋的干细胞有望征服癌症这座“不可理喻”的旷世奇峰

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     首先要申明的一点是：这里所讲的缺根筋的干细胞指的是机体内的职业杀手——T细胞，缺根筋的意思是干细胞的干字缺一杠成为T细胞，当然大家也都知道，T细胞同样来自干细胞的分化增值，是干细胞的子代细胞。
/ ?' y( x: J& ]! R" P! j       作为机体内的主要免疫细胞—— T细胞，本身对体内产生的异常细胞是清道夫般的及时及定点清除的，包括肿瘤细胞在内。而之所以有些肿瘤细胞能逃避免疫监视、进而长大成瘤，主要的原因可能是T细胞对恶变的瘤细胞不能识别了，也即肿瘤细胞的免疫逃逸，机制是一方面肿瘤细胞会伪装自己，让 T 细胞很难发现；另一方面肿瘤细胞会表达一些蛋白质，抑制肿瘤周围环境中 T 细胞的活性，从而抑制免疫攻击反应。
, s0 X& A1 l. z6 M2 `     那么通过改造T细胞是否能重新唤醒他们对肿瘤细胞的识别及杀伤作用呢？目前看来答案很可能是Yes！, k  D6 O& H& z  y* W* O
       下面允许我来尝试讲讲这个抗癌九阴八卦术：0 f" c6 l6 L2 P8 e, P4 s2 O' g
       1、寻找缺根筋的T细胞
! x4 L; `* ]5 E' Z6 H  z       从肿瘤组织中寻找战斗力尚存的T细胞，方法是从肿瘤组织中筛选TILs（肿瘤浸润性T淋巴细胞），这是一类离开血液循环移动到实体瘤处的免疫细胞，可以从切除的肿瘤中分离到。过继 性T 细胞（adoptive T-cel）。  P* R% b0 ]& X% M" d# h
       2、改造他们
9 O: G" O1 v2 F9 y2 \) t2 B7 A- o       挑选出能够针对肿瘤细胞起反应的 T 细胞，解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，可用 IL-2 等分子对细胞进行刺激，增强他们的战斗力，作为加强版抗癌斗士。另一种新型的 T 细胞过继疗法是对患者自身的 T 细胞进行人工遗传学改造，使其能够表达一种人工靶向肿瘤细胞的受体，这种受体称为嵌合抗原受体——CAR（chimaeric antigen receptor）。赋予了T细胞靶标肿瘤细胞的能力，如给T细胞装上能靶向B细胞的CD19受体，科研人员们用这种 T 细胞来治疗急性白血病（acute leukaemia），结果在 16 名受试患者中有 14 人体内的肿瘤细胞都被清除干净了（M. L. Davila et al.Sci. Transl. Med. 6, 224ra25; 2014）。" k7 U$ c! l/ R7 F4 B% D, R/ _
       3、松开刹车
- x4 C5 Y8 Q5 ^7 e; R  T        免疫检验点阻断是一个令人兴奋的抗癌新策略。我们知道，细胞周期检查点蛋白能够让细胞暂停下来接受检查，从而无法攻击正常的组织。而免疫检验点是防止免疫系统过度激活的一致性通路。在被激活的免疫细胞表面存在着一些蛋白，能够在免疫反应过度时关闭这些细胞。例如，正常情况下的细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）位于 T 细胞内部，当它们在细胞表面表达时，就会给免疫系统发出“刹车”信号。" ^6 z7 D  T) U. ]! |; p8 p. M8 M3 }
       现在已有专门抗CTLA-4的抗体药物 Yervoy，他可以与 CTLA-4 细胞周期检查点蛋白结合，并抑制其活性，我们知道 CTLA-4 蛋白的作用就是抑制 T 细胞活化，抑制免疫反应的。而 Yervoy 的作用就是松开这个刹车，让 T 细胞毫无牵绊地杀向肿瘤细胞。( |4 [: N6 x% E( d5 `
       另外已发现一个有用的细胞周期检查点蛋白是PD-1（T细胞上的程序性细胞死亡受体），有很多肿瘤都会利用这个蛋白使肿瘤组织周围的 T 细胞失活。与 CTLA-4 不同， PD-1 蛋白直接与肿瘤细胞发生作用，因此 PD-1 蛋白抑制剂的效果肯定要更好，而且毒副作用也会更小。PD-1 抑制剂的佼佼者是百时美施贵宝制药公司 nivolumab，可让T细胞更有力地冲向肿瘤这座山峰。7 e" F* O" }- b( x3 M4 ?
      4、打开阀门
8 W4 f5 W$ ]0 z+ H$ G" I     现在是把改造好的T细胞在体外进行大量扩增，数值达百亿、千亿个之多，同时化疗去除免疫系统的影响，然后打开阀门、注入患者体内，使他们象喝醉了酒的战士或服了兴奋剂的斗士一样，成为一支奇兵，冲向肿瘤细胞，直捣肿瘤深处，软化它们、溶解它们，直至把它们杀个片甲不留，在人体内消失殆尽。
9 l2 j& m2 I% o3 f6 ]      彻底征服癌症这个万疾之王。

china1983chen

即便不能完全杀死肿瘤，能够共存也好

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9 C1 c# }0 N3 {/ l  M8 V  `       与癌和谐共存未尝不可，但瘤细胞被消除殆尽更好。抗癌免疫疗法，也许是癌症的终极疗法。值得期待！

thinktank

楼主总结的挺好。

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     癌症免疫疗法的故事：
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     Emily's Story ; l( e5 h. P9 T
   
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       对于85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈这种可怕的恶性肿瘤，但对于艾米丽•怀特黑德（Emily Whitehead）而言却并非如此。5岁时，她被诊断出这种疾病，在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待期间，病情再次复发。这时医生们已经无计可施了。2 x2 a6 n1 H" I, U

+ K% N9 v" H! [/ I除了一种疯狂的、以前从未用在儿童身上的试验性疗法：从6岁大的艾米丽身体里抽血，用一部设备提取她的白细胞，然后再输回体内。当时，宾夕法尼亚大学的科学家们利用改良的艾滋病毒，对那些白细胞进行遗传改造以使它们攻击癌细胞，然后重新注入体内。/ P+ `! p% u: w% G0 O

1 Z/ V" C  \3 v8 v+ s       但这些细胞也攻击了她的身体。艾米丽连续几天发高烧，不得不入院治疗。高烧下的她产生了幻觉，问爸爸：“我房间里怎么有池塘？”她被送往加护病房，戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。
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& i" B( s" }& U! B) W" f       但奇迹出现了：医生们对艾米丽使用了一种类风湿性关节炎药物，阻止免疫系统的强烈反应，同时并未对癌细胞形成保护。艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。一周后，她的骨髓移植手术被取消了。艾米丽的父亲，电线工人汤姆•怀特黑德（Tom Whitehead）回忆道，艾米丽的医生史蒂芬•格鲁普（Stephan Grupp）打来电话说：“治疗起作用了。她摆脱癌症了。
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0 ^" V1 s1 b/ i% ^       两年后，她依然身体健康，可以学钢琴，与她的狗狗滚作一团，甚至可以上学（她在患病期间不能上学）。“我已经做了20年的肿瘤学家。”格鲁普说，“我从未见过这样的事情。”艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。福布斯全球2000强榜单上的第三大制药公司诺华（Novartis）正在这种疗法作为其99亿美元研发预算的优先项目之一。
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( Z! `& O  j. _, M% ]  Mark Gorman 's Story
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        Mark Gorman 是一个律师，他身体上出现的第一个肿瘤就是长在他脖子左侧的一个小黑色素瘤（melanoma）。医生们切除了这个肿瘤，而且向他保证，肿瘤已经被切干净了。) n- H$ M4 Z) @# a/ n
        但是到了 1998 年，也就是手术 8 年之后，一位医生在给 Gorman 做例行体检时感觉到 Gorman 的肚子有点问题，这让医生很不安，于是医生问 Gorman 是不是平时会喝很多酒。可检查结果却发现，是当初那个黑色素瘤转移到了 Gorman 的肝脏上，而且肿瘤恰好就长在下腔静脉（inferior vena cava）周围，连手术切除的机会都没有了。
  M: L1 `7 g  G         晚期黑色素瘤患者在确诊之后往往都只能够活 6 至 10 个月。但是在 1998 年时已经49岁的 Gorman 已经没有耐心听医生给他做“临终关怀”指导了。当 Gorman 的姐姐告诉他有一种叫做白介素2（interleukin-2, IL-2）的药物之后，他马上赶到了美国马里兰州的银泉市，想争取最后一次机会，因为姐姐告诉他，在美国科罗拉多州有一家医院曾经用 IL-2 与化疗药物联用的方法治疗过黑色素瘤。
# M" ?' ?9 Z$ }1 J5 s         IL-2 是一种由人体内的 T 细胞（这是一种白细胞）在进行免疫应答时产生的蛋白质。在过量 IL-2 的刺激下， T 细胞会过度活化，变得更容易识别，并杀死肿瘤细胞。幸运的是，这种疗法对 Gorman 起效了，他在无癌状态下又活了 15 年，他说道：“很多医生都说我身体的免疫系统太聪明了。可我知道的就是我自己非常幸运。”
8 l' d# N( _/ _' x& d3 X         这种挽救了 Gorman 生命的药物也是美国食品与药品监督管理局（ FDA ）批准上市的第一个免疫系统激活剂类抗癌药。该药物于 1992 年获批上市销售，在此之后，科研人员和制药公司们也都在努力开发第二种、第三种同类药物。但是这些尝试全都以失败告终，这二十多年来给我们留下了无数次的挫折和打击。
0 @' u5 I% m3 v6 N      在经历过太多次的失败之后，最近出现的免疫疗法的抗癌新成果让很多科研人员，以及癌症患者，包括他们的家属们都倍感意外。 Gorman 恢复之后参加了很多次黑色素瘤病友们的葬礼。不过在几年之前，他的另一位朋友在使用了 Yervoy 之后也完全康复了。
( t& a) m# }+ t  D( u& O         Gorman 现在每两年都会去做一次体检，看看体内的黑色素瘤是否有复发。今年的 2 月，他意识到马上又要体检了，可是他自己也不太确定是不是到时间了，因为他已经有很多年都不再担心这个问题了。他说道：“我现在一点也不紧张，我相信我体内的免疫系统能够搞定一切。”
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Douglas Olson's Story

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3 o8 H& E" N* ^& g        2011年1月的一个下午，肿瘤学家Carl June和David Porter在Perelman先进医学中心（Perelman Center for Advanced Medicine）中庭一家名为Gia Pronto的咖啡馆里找了个座位坐了下来。Perelman先进医学中心就坐落在美国费城西部宾夕法尼亚大学医学城（University of Pennsylvania’s massive medical complex in West Philadelphia）的中央地带，是一栋钢结构的玻璃幕墙大楼，离斯库基尔河（Schuylkill River，该河从费城中间穿过，将费城一分为二）只有几个街区。从Gia Pronto咖啡馆望出去可以看到林立的起重机，费城也正在大搞城市建设。) A4 o* r! H  u) w# C( r4 k
          June和Porter当时碰上了一点麻烦。他们在2010年的夏天一起度过了非常愉快的6个星期，因为他们治好了3名白血病患者，这3名患者在此之前已经被宣判无药可治了。June和Porter当时开展的是一种新型的细胞疗法（cell therapy）试验，他们提取了患者自身的T细胞，然后在实验室里对细胞进行遗传学改造（genetically engineered），再将改造过的细胞回输到患者体内，让细胞在人体内增殖，找到肿瘤细胞，并且杀灭肿瘤细胞。这次细胞疗法试验的结果让所有医生都没有想到，每一名患者体内至少都有好几磅的肿瘤细胞被消灭了。其中有一名患者是一位64岁的老头，他名叫Douglas Olson，是一家生物技术公司的科研人员，他的T细胞在实验室体外培养环境下长得并不是太好，所以他只接受了进行小鼠试验时给试验小鼠注射的细胞剂量，但是接受治疗之后的效果却出奇的好，这位患者现在每天都可以跑步了，而且还在教他的孙子如何驾驶帆船。
, G, a6 k- K$ i5 Q. S3 ~& X       在这次临床实验中，Olson和一位患者体内的肿瘤细胞已经全部被杀死了，另外一位患者最开始也取得了不错的疗效，可后来还是因为白血病不幸去世了。虽然June等人并不是第一个开展这种细胞疗法人体试验的人，但是他们的实验结果却是最好的。June接着说道：“我们意识到这种细胞疗法一定有一些治疗效果，哪怕这疗效只是昙花一现，都不能撑到第二天早上，我们也相信这种细胞疗法一定有效，我们绝不是瞎猫碰上了死耗子。”“我们意识到这种细胞疗法一定有一些治疗效果，我们绝不是瞎猫碰上了死耗子。”
5 e6 n8 i( t' z" |1 Y% g) d       Porter和June一边喝着咖啡一边商量着下一步的计划。他们非常想召集更多的白血病患者进行细胞抗癌疗法的临床试验，可是他们却还是没能筹集到足够的科研经费。“我们甚至想过先把这3名患者的试验结果总结一下发表算了。” June这样说道。他们希望这么做能够让事情出现一点转机。Porter也同意试一试，不过他们实在想不出哪一份还不错的杂志会接受他们这篇只有3名患者的试验数据的论文。
0 s; {) n! S; u; x: p- B1 @  g* g        可最后的结果却大大地出乎了他们的预料。《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）接受了他们的报道文章。这篇文章只介绍了Olson的治疗经过，当然也重点提到了Olson只接受了小鼠治疗剂量的抗癌细胞。《科学》（Science）杂志的子刊——《科学 转化医学》（Science Translational Medicine）杂志也接受了介绍所有这3名患者治疗情况的文章。这两篇文章同时在2011年的8月10日得以发表。同一天，June等人所在的宾夕法尼亚大学也在学校网站的主页上刊登了相关的新闻，新闻的题目就是“宾夕法尼亚大学的科研人员报道，经过人工遗传改造的T细胞连环杀手能够杀死慢性淋巴细胞白血病患者体内的肿瘤细胞（Genetically Modified ‘Serial Killer’ T Cells Obliterate Tumors in Patients with Chronic Lymphocytic Leuke-mia, Penn Researchers Report）”。
+ S+ D" \0 N6 A/ s        现在，两年的时间已经过去了，成千上万的肿瘤患者都在期盼T细胞疗法快点到来，可是目前看起来这似乎还是遥遥无期的。这是因为这种疗法还只是对一部分的血癌患者有效，而且依旧还处在临床试验阶段。宾夕法尼亚大学已经收治了30多名患者，在其他地方也有50多名患者接受了这种T细胞治疗，可不是每位患者都能够出现奇迹，而且还有一些患者出现了非常严重的副作用。就算是治疗效果很好的患者，也没人知道他们的病情在什么时候会复发。
% G# T; f. j0 T+ ]        历史经验告诉我们要时刻保持谨慎，但事实上却很难如此冷静而不被打动。虽然病例数还非常少，但是很多肿瘤学专家都相信June等人正在开展的细胞疗法试验是一项史无前例的伟大工作。因为在此之前还没有一次抗癌细胞试验成功过。

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军人琳达的故事
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1 e" f) y8 A% @5 t: v      1984年11月，美国国立癌症研究院。
& g  E' I+ |3 O% R! ?      琳达•泰勒因晚期转移性黑色素瘤参加了一项由史蒂夫•罗森伯格博士主持的用IL-2进行肿瘤免疫治疗的临床试验。在她之前，已有80个病人参加试验，没有一人存活。面对癌症的挑战，罗森伯格博士决定大幅度增加剂量。琳达当时在美国海军服役，从事文秘工作。她勇敢地克服了种种毒副作用，坚持完成了一个月的治疗出院。她的病情逐渐稳定，最后体内肿瘤完全消失。
9 e2 i: F' ^5 P+ Z6 y2 B9 d       奇迹发生了。琳达成为第一个由肿瘤免疫疗法治愈的病人，也是现代肿瘤学的一个历史见证人。琳达从死亡边缘回来，决定继续服役。她取得了工商管理硕士等3个硕士学位，担任一系列指挥工作。她军功卓著，24年后以海军上校军衔退休。2013年12月，琳达回到国立癌症研究院，与罗森伯格博士重逢。他们共同参与拍摄一部有关癌症历史的大型纪录片，向世界分享这个时间跨度近30年的故事。
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+ F, g2 A% A+ U; z( e5 G- [* MMelinda Bachini's Story
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        这是一位43岁女性癌症患者绝处逢生的故事。7 _- ~7 g4 T" Z8 s
        
" D8 g6 F2 M( ]$ S        2009年，Melinda Bachini发现她患上了胆管癌，或称为胆道癌（cholangiocarcinoma），癌症已经扩散到了她的肝脏，为她做手术的外科医生切除了她体内约三分之二的肝脏，但几个月后，癌细胞又扩散到了她的肺部。为了治疗癌症，她进行一个又一个的化疗，出现了严重的副作用反应，如恶心，失聪等。
) |& k& H. H  i# @5 K& H9 t) w        虽然她挺了过来，但几年后她的癌症又再次复发了，她开始咳嗽。“我知道化疗还不足以杀死这些癌细胞”，她说。她拒绝了药物治疗。
9 y9 S) A5 M! R* F; v1 f       后来她在网上寻找临床治疗方法，找到了Rosenberg博士。
3 k, L/ l. o5 }      “我看着我的丈夫说‘这是我想要的’”。
+ J. R& M6 a/ Z( U5 J' J% c        2012年，Rosenberg博士帮助她从肺部取出了肿瘤浸润性T细胞，然后进行培养，一个月以后，Bachini进行了化疗去除免疫系统的影响，然后注入了420亿个T细胞，之后她也接受了白细胞介素-2的药物治疗，用以激活T细胞。 % e) U( M" u5 b
         这一治疗过程同样是艰巨的：化疗令她呕吐虚弱，并且掉头发，并且白细胞介素-2的治疗使得她只能摄入流体食物。但这些辛苦都是值得的，结果肿瘤开始“消融”，但未完全消失。到2012年4月，Bachini不再咳嗽了，而且身体越来越好了。
- w3 `& p5 x' I8 E0 J$ i        Bachini今年已经45岁了，是六个孩子的母亲，她说如果没有这一细胞治疗，“我不知道我还会不会在这里”。( T$ _1 n# w9 `* t
        Rosenberg博士表示，确实如此，当时2012年4月，Bachini开始接受第一次免疫治疗的时候，她的寿命预计只有几个月了。
: ?( f5 @1 ~* ~2 b' r  z, z       免疫细胞相关的临床技术已经为白血病患者，恶性皮肤癌黑色素瘤患者带来了不少希望，但是至今科学家们还未发现这些细胞能用于治疗那些常见的癌症疾病，如所谓的实体肿瘤。
" c: D5 N. t7 E3 q; ~# K7 O+ c       其他研究人员认为Rosenberg博士研究组开发的这种治疗方法，将为这些常见癌症的治疗提出新希望，来自宾夕法尼亚大学的Carl June博士也在进行类似的研究，他表示这项研究证明了过继细胞治疗ACT方法对常见致命实体肿瘤同样具有疗效。

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6 [' z$ v5 h+ J2 ^$ L. o       “艾”的世界杯：/ e: h- L0 c5 o

7 n1 ?0 ^3 k1 X- r7 [" z       “密西西比婴儿”VS “波士顿病人”VS “柏林病人” 8 i1 [" [3 H# `" A9 ^" N
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     目前完胜者： “柏林病人” ，一个名叫蒂莫西•布朗的美国男子，是目前医学界公认艾滋病已被“治愈”的唯一一人。他曾同时患有艾滋病和白血病，2007年在德国柏林接受了骨髓干细胞移植，此后艾滋病病毒检测一直呈阴性。# _; Q; N7 d& A
       这一幕有如今天的世界杯决赛，苦战加时赛，德国队最终取得冠军，举起世界杯奖杯。  X, S  G; a6 p7 G* N0 o