Nature：癌基因突变名单充斥着“误报”

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Nature：癌基因突变名单充斥着“误报”/ e4 V( w! U/ {( u; Z; B; e9 [
2013-06-18 来源：生物360 作者：koo 4 I9 ~% t9 [! q$ ?
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某些“可疑基因”（Fishy Genes）的DNA错误，看似与肿瘤相关，然而当科学家对癌症基因组数据进行梳理时却又无法对它们进行解释。
& _  j+ f. _( }* t  z现在，哈佛-麻省理工博德研究所的研究人员，通过对癌基因组数据进行重新分析，阐明基因组不同位点间的突变率差异，最终清除掉了这些可疑基因。相关论文发表在6月16日的《自然》（Nature）杂志上。
( ?$ N8 `" f2 R3 e# z" r' b这篇论文的影响是巨大的：在一次分析中，采用研究人员改良的模型，将与肺癌相关的潜在基因名单从 450 个削减到了 11 个。这项研究可能有助于癌症研究人员将他们的精力集中投入到相关的基因上，由此避免了他们因为走弯路，而浪费宝贵的科研时间。
* A- C' l- ^' N, u" G: r2 R- e3 K通过检测27种癌症3083对肿瘤和正常样本的突变率，研究人员发现，从儿科癌症全外显子组的1个突变，到黑色素瘤和肺癌的数千个突变，突变率的跨度达到了3个数量级，* z; B' x) P) ?9 x% k4 z  j5 p
对于某些癌症，例如急性髓性白血病，突变率差异变化极大。研究人员表示，事实上，对于某种特定的癌症类型突变频率差异超过1000倍，显著地表明了：表面上相似的癌症事实上非常的不同。这为采用个体化方法来诊断和治疗癌症提供了强有力的论据。; {3 Q" N1 h' u2 f$ H, ?
此外，研究人员还发现存在有序列-背景特异性的差异。即哪些核苷酸更有可能发生突变，取决于它们侧翼的序列。这依据细胞内不同的突变机制而定，例如甲基化CpGs自发性脱氨基。研究小组发现，不同的癌症显示出不同的特征性碱基改变。* ?- c. i3 |5 g4 m% R; D5 b
研究人员还对10种癌症的126对肿瘤和正常样本进行了第三种类型的异质性——全基因变异检测。研究小组发现，突变频率差异超过了5倍。
% u- A+ l/ g1 G: J. b8 a+ s突变异质性与DNA复制的时间以及转录活性有着紧密的联系，这两个因素或可解释关联研究中无意发现的大量可疑基因。由于一些尚不完全清楚的原因，基因组的迟复制区似乎有着更高的突变率。同时，高表达的基因由于转录耦合修复往往具有较低的突变率。
% n; S. Q5 Y; E考虑到所有3种类型的差异，研究人员开发出了一种软件程序，将之命名为 MutSigCV 。利用 MutSigCV 重新分析从前发布的肺癌数据，研究小组将包含 450 个可疑基因的名单减少到了 11 个，这 11 个基因大部分从前被证实与肺癌有关联。  M! `/ d; ~2 p4 S
研究小组现正在重新分析来自他们自身项目和其他研究小组项目的数据。这还只是刚刚开始。随着越来越多的数据累积，研究人员将生成更精确的模型。' R; @6 o7 F+ H8 e, g2 I7 k5 w2 k6 s
原文检索：
- a4 O) a8 b, z; QMichael S. Lawrence, Petar Stojanov, Paz Polak, Gregory V. Kryukov, Kristian Cibulskis, Andrey Sivachenko, Scott L. Carter, Chip Stewart, Craig H. Mermel, Steven A. Roberts, Adam Kiezun, Peter S. Hammerman, Aaron McKenna, Yotam Drier, Lihua Zou, Alex H. Ramos, Trevor J. Pugh, Nicolas Stransky, Elena Helman, Jaegil Kim, Carrie Sougnez, Lauren Ambrogio, Elizabeth Nickerson, Erica Shefler, Maria L. Cortés, Daniel Auclair, Gordon Saksena, Douglas Voet, Michael Noble, Daniel DiCara, Pei Lin, Lee Lichtenstein, David I. Heiman, Timothy Fennell, Marcin Imielinski, Bryan Hernandez, Eran Hodis, Sylvan Baca, Austin M. Dulak, Jens Lohr, Dan-Avi Landau, Catherine J. Wu, Jorge Melendez-Zajgla, Alfredo Hidalgo-Miranda, Amnon Koren, Steven A. McCarroll, Jaume Mora, Ryan S. Lee, Brian Crompton, Robert Onofrio, Melissa Parkin, Wendy Winckler, Kristin Ardlie, Stacey B. Gabriel, Charles W. M. Roberts, Jaclyn A. Biegel, Kimberly Stegmaier, Adam J. Bass, Levi A. Garraway, Matthew Meyerson, Todd R. Golub, Dmitry A. Gordenin, Shamil Sunyaev, Eric S. Lander& Gad Getz. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature, 16 June 2013; doi:10.1038/nature12213
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