知名学者鲁白发表Nature综述解析关键因子BDNF

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知名学者鲁白发表Nature综述解析关键因子BDNF" [" s' B0 x/ ]+ z- F
2013-05-20 来源：ebiotrade 作者：koo3 B$ F9 f2 K* ^. ]) }6 H  D& _/ N& y' N
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近期葛兰素史克上海研发部的鲁白研究组发表综述文章，介绍了将一种关键作用因子：BDNF应用于突触修复疗法中的一些关键问题。
$ Z8 |0 V/ T, r8 s% X+ }早年毕业于华东师范大学的鲁白教授是著名华裔神经生物学家，他的主要研究兴趣涵盖了神经科学与神经，精神疾病、模式动物、发育生物学、遗传学与人类基因组研究等方面，鲁白教授在这些方面有多项重要发现。
7 j" N* t2 Z  f- S' [脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是1982年德国神经生物学家从猪脑中分离出来的小分子蛋白质，因猪、人、小鼠和人类的BDNF具有完全相同的氨基酸编码序列，且与神经生长因子(nerve growth factor，NGF)序列具有惊人的相似性，故被归属为神经生长因子家族成员。* E6 E/ I: k/ n
鲁白教授曾于1996年发现BDNF对学习记忆的促进作用，并与国际上几位学者一起，开创了BDNF调控突触和神经可塑性的新领域。2004-2005年，鲁白教授还发现了BDNF及其前体proBDNF在脑中的既互相对立又彼此联系的机制和功能，他称之为“神经营养因子作用中的阴阳现象”，并提出将阴阳学说引入神经科学是大势所趋。
% V5 B" Q* P1 s. `6 @5 p在这篇综述中，鲁白教授主要围绕以BDNF为基础的突触修复，提出了针对神经退行性疾病的一种疾病修复治疗方法。相关文章公布在Nature Reviews Neuroscience上。4 U' f( m' Q) k) Y
文章指出，越来越多的研究证明，突触功能障碍是包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病的一个关键病理生理标志，如果进一步了解BDNF在突触可塑性和突触形成过程中的作用，比如BDNF Val66Met多态性在阿尔茨海默症中的作用，并促进人体突触变化的检测技术，就能为一种称为“synaptic repair(突触修复)”的治疗方法奠定基础。这种治疗方法能用于治疗神经退行性疾病，主要靶向的是病理生理，而不是发病机制。这篇文章就是主要介绍了将BDNF生物学应用于突触修复疗法中的一些关键问题。9 z; g/ h% A/ m. f1 l8 V3 w
proBDNF和mBDNF
9 e# F* G  v! b% u; ^去年鲁白研究组发现proBDNF向成熟BDNF转换的过程在神经肌肉突触发育过程中扮演了重要的角色。
  h4 E: }& i+ c9 G& O2 U, l; D特定神经元连接的形成常常需要经过相邻神经轴突之间的竞争，从而形成稳定的活性终端，而较不活跃的神经元则会出现回缩，这其中的分子机制尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现BDNF前体proBDNF向着成熟BDNF的活性依赖性转换，介导了突触竞争。刺激运动神经元，会触发神经末梢proBDNF的蛋白水解。* j' n! Z- z( N! d: ^8 J* _
在非洲爪蟾神经肌肉共同培养实验中，研究人员还发现proBDNF-p75NTR信号促进了低活性神经末端的的回缩，而mBDNF-酪氨酸激酶B(TrkB)p75NTR的(p75神经营养因子受体)则有利于稳定活性。) J8 t8 k5 x  q
因此研究人员指出，proBDNF和mBDNF也许是失活和活性神经末端的“惩罚”和“奖励”信号，而proBDNF向mBDNF的，依赖于活性的转换过程也许能调控突触消除。1 z& ^9 ~/ u* C9 `# z4 W3 Z
BDNF对神经元存活和分化调控机制) V$ z4 R$ X8 N! c: D; Q
蒲慕明教授研究组发现BDNF以自分泌方式，调控神经元分化和生长过程中的两步嵌套自放大反馈信号机制：第一步，海马神经细胞通过分泌BDNF，激活细胞质cAMP和PKA活性，进一步激发细胞BDNF自分泌，促使TrkB向海马神经元膜表面插入。
# O, j% ^- ?' y/ B第二步，BDNF/TrkB信号激活PI3k，促进受体TrkB囊泡运输，进一步地增强了局域的BDNF/TrkB信号。这种自放大的BDNF信号确保了局域cAMP/PKA活性稳步升高，在轴突发育和生长中发挥关键性的作用。此外，研究人员还通过体外实验证实中和海马神经元中分泌型BDNF可导致轴突形成和生长抑制。体内下调发育皮质神经元BDNF表达可阻碍胼胝体轴突生长。$ S5 J6 m$ F" G- k
这一研究揭示了自分泌BDNF在调控神经分化和生长中的两步自放大反馈机制，也为研究人员更深入地了解自分泌神经营养因子及其他生长因子的特性及作用机制提供了新启示。
0 l+ b3 L0 G3 L原文检索：
/ _6 C6 B! L) H4 rBai Lu, Guhan Nagappan, Xiaoming Guan, Pradeep J. Nathan & Paul Wren. BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases. Nature Reviews Neuroscience, 15 May 2013;doi:10.1038/nrn3505
; z' R7 B- r$ @, d8 V' `9 b! X•        期刊NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE
9 f" i& n2 _; r  E: |0 r" M( n•        标签鲁白NATUREBDNF突触
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