让子弹飞：最新Science文章详解癌症与炎症关系（附原文）

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        一个多世纪前，慢性炎症就已经被科学家们认定与恶性肿瘤扩散有关，并且其调控机制也有着相似的地方，近年来也有越来越多的证据表明了这两种之间的关联，然而由于其中复杂的机制，令科学家们至今还未参透其中深奥的机理。# d. Y& H# X3 K9 e- R
       在过去十年间，癌症的诊断和治疗取得了不少重大进展，除了化疗和放疗，癌症治疗现在还有了其它的新方法，比如靶向癌细胞中与遗传畸变有关的内源介导因子，最近癌症免疫学方面更是取得了一些突破。2 t+ V; O! ]5 J5 X
     最近来自美国俄勒冈健康与科学大学，法国巴黎第十一大学等处的研究人员发表了题为“Neutralizing Tumor-Promoting Chronic Inflammation: A Magic Bullet?”的综述性文章，探讨了癌症免疫学基础研究和临床研究的进展。相关成果公布在1月18日Science杂志上。
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     促肿瘤炎症4 k! S9 h5 Y: T2 f9 A
     大部分恶性肿瘤（95％）都与体细胞（而不是生殖细胞）中编码蛋白的基因突变有关，这些蛋白调控着细胞进展和/或死亡的许多关键方面。流行病学研究提出了这许多突变的可能病因，表明30％的人类肿瘤与吸烟有关，35％与饮食有关，14-20％与肥胖有关，18％则与传染性病原体有关，还有7％与辐射或环境污染物有关。
& r5 f2 Q2 r8 w      但是还有一些问题有待解决，比如免疫细胞中是哪些亚型会直接或间接地促进恶性肿瘤的发生，哪些能在其功能可塑性的基础上重编程，而不是对抗癌症，这些特征哪些具有遗传性，或者组织特异性。
. [. _1 {9 M$ e       虽然大多数成人实体肿瘤（癌性最显著）都包含有不同白细胞亚群浸润（见下图），但实体肿瘤流式细胞分析发现了明显的遗传异常（如乳腺癌，肺癌，间皮瘤），这表明白细胞复杂变化取决于组织或器官的位置，以及恶性肿瘤阶段，因此基于免疫的治疗方法，要能反映这些细微差别，更加个体化。& `. j% L! f. t- q8 X

+ W& Z+ w* y, _8 K$ v      参与因子与作用机制
. F5 T: H, P( w6 E     在稳态条件下，白细胞负责维持组织的健康。先天免疫细胞，包括巨噬细胞，粒细胞，肥大细胞，树突状细胞（DCs），先天淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK），代表着对抗病原体和外来物体的第一道防御。8 i6 I) R" H7 r6 `# f2 S" W' I
     如果组织平衡受到干扰，如在感染期间，就会激活驻留在组织中的巨噬细胞和肥大细胞，分泌基质重塑蛋白，细胞因子和趋化因子，这些作用因子共同激活该区域基质细胞（成纤维细胞，脂肪细胞，血管细胞等），召集循环系统中的白细胞聚集到受损组织（急性炎症）中，就地清除病原体（组织损伤）。& X9 n* u) U3 V5 T" ?
       机体对病原体的应答作用还包括DCs，这是一种罕见的细胞类型，是对微生物产生应答的关键细胞传感器之一。DCs由所有组织的骨髓产生，能通过许多分子传感器，感应环境，捕捉入侵的微生物（以及肿瘤抗原），并发送这些信息给淋巴细胞。因此，DCs搭建起了天然和获得性免疫应答之间的桥梁，这也是十分关键的一步，因为T细胞无法识别未经处理的抗原。; [  A& A; y0 r4 r: U7 s4 L
      在识别了外来抗原之后，CD4+和CD8+ T淋巴细胞和B淋巴细胞会克隆扩增，并对这些外来抗原产生“适应性”应答。与其他抗原呈递细胞，如巨噬细胞不同，DCs效率十分高，很少的DCs就可以激发幼稚T细胞应答。一旦外来抗原被清除（比如在急性组织损伤），炎症就会被解除，组织恢复平衡。
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    靶向治疗( m5 f! y/ o$ I, y
     要想有效地抑制或中和肿瘤促炎症反应，需要激活癌症中多种免疫反应的同时重编程或消减。另外，针对获得性免疫的主要调控因子：DCs，以及组织损伤主要效应因子：巨噬细胞，也都需要一系列的促进癌症抑制的级联反应。: y, C- |; k$ d( O+ O0 n
     在此基础上，科学家提出了一些目前可参考，有吸引力的靶标：
( a1 R4 O, E# B! t; \( H4 g; p6 U/ n      （i）抑制细胞因子或趋化因子，或者令其失活，尤其是那些激活STAT3/NF-κB路径的作用因子；
( d* h# k% Z1 H3 u. w/ X: f（ii）促癌肿瘤相关免疫细胞的消减或重编程；
  d! H* K" W" e, y0 R（iii）利用细胞毒性T细胞，比如中和调节性T细胞，阻断PD-1/PD-L途径，或抑制髓细胞为基础的免疫抑制分子。
. N7 I8 R- ]% J     这些策略与传统细胞毒性方法组合在一起，能同时促进肿瘤细胞（免疫性的）死亡，也许能达到类似于伤口愈合过程中急性炎症的状态，从而激活清除免疫效应因子，促进癌细胞死亡。
$ B% s# M" p# \* P) Z* W    （生物通：张迪）

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Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet