药物sabutoclax能够靶向难以接触的白血病干细胞

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药物sabutoclax能够靶向难以接触的白血病干细胞2 g) T& f/ X6 i0 @
时间：2013-01-19 08:19:22 来源：生物无忧 作者：davidtower
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9 g/ O6 M# N# H2 y: ~- m 在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现难以接触到的抗药性的白血病干细胞(leukemia stem cells, LSCs)过量表达多种促存活蛋白异形体(pro-survival protein isoform),并且对一种当前正在开发的新的靶向肿瘤干细胞的药物敏感,因而易受这种药物的攻击.相关研究结果于2013年1月17日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为"A Pan-BCL2 Inhibitor Renders Bone-Marrow-Resident Human Leukemia Stem Cells Sensitive to Tyrosine Kinase Inhibition".这些研究发现为利用这种药物---加上其它的一些疗法---治疗诸如慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)和一些实体瘤之类的疾病并且使得治疗后疾病复发率较低成为可能.! F' r7 d/ o7 M; t0 d
在论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校摩斯癌症中心(UC San Diego Moores Cancer Center)干细胞研究主任和医学副教授Catriona H. M. Jamieson博士的领导下,研究人员发现一种被称作sabutoclax的化合物似乎选择性地靶向通过选择性剪接而表达特定蛋白异形体的白血病干细胞.4 n7 q: t# y7 \! Y, Y. z3 o9 o, w
    一类新出现的被称作酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKIs)的药物,如伊马替尼、吉非替尼和舒尼替尼,已成为流行的抗癌治疗药物.然而,当前的TKIs并不是100%有效的.就CML而言,一些白血病干细胞保护性地隐藏在骨髓中从而躲避破坏,对疗法产生抗性,能够自我更新,因而最终导致这种白血病显著性地复发.7 Y: A9 |9 |0 `) [5 m
    在这项研究中,Jamieson和同事们发现BCL2基因的选择性剪接特异性地促进休眠的白细胞祖细胞(white blood cell precursor)恶性转化为进入急性转化期(blast crisis)的白血病干细胞.急性转化期是CML的最终阶段,在这个阶段,过量的异常的白细胞挤走健康的细胞,从而导致严重性的功能障碍.0 Y! p) {& \, [3 `/ t- W
    就临床上的意义而言,研究人员注意到,抑制所有BCL2基因编码的抗凋亡蛋白的sabutoclax让这些位于骨髓中的急性转化期白血病干细胞对基于TKIs的药物治疗(所用的药物剂量不伤害正常的白细胞祖细胞)敏感,甚至更加敏感.
% S1 K% v2 v/ t# O1 r9 Z6 R. n    Jamieson说,"我们的发现证实全面抑制BCL2对于根除CML中的肿瘤干细胞是至关重要的,而且肿瘤干细胞休眠、促存活蛋白BCL2异形体表达和抗药性之间存在着必然的联系.通过使用一种全面抑制BCL2的化合物,我们可能能够通过让肿瘤干细胞对TKIs敏感而阻止抗药性产生."
, V& ~) E' \5 P5 V    论文第一作者Daniel J. Goff注意到,这些研究发现可能也对治疗诸如结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和脑癌之类的实体瘤产生重要的影响.他说,"随着证实很多实体瘤同样存在着肿瘤干细胞,一个问题产生了：BCL2蛋白家族表达和异形体转换(通过选择性剪接实现)是否也在维持这些疾病中的肿瘤干细胞发挥着至关重要的作用？如果确实如此的话,那么它们可能也是诸如sabutoclax之类的BCL2抑制剂的潜在治疗对象."% B- V! h7 E9 ]+ {, z+ t
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A Pan-BCL2 Inhibitor Renders Bone-Marrow-Resident Human Leukemia Stem Cells Sensitive to Tyrosine Kinase Inhibition, Cell Stem Cell, DOI:10.1016/j.stem.2012.12.011; a: T* g+ s. f$ b
http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1934590912007163