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本帖最后由 细胞海洋 于 2012-12-4 11:22 编辑 9 y- I. d7 w2 ~" U* P( z' M& Q
! n+ a$ m& [" [# S$ U* x时间：2012年11月30日 来源：生物通' D1 O$ d6 b; O" v/ J$ Q5 {" b
* F. n, |0 C U生物通报道 诱导多能干细胞(iPSC)技术为我们提供了超乎预想的可能性在培养皿中模拟人类疾病。将来自患者的体细胞重编程至胚胎干细胞样状态，随后再分化为疾病相关的细胞类型，生成的人类组织携带着可引起或促进疾病形成的遗传变异，由此为我们提供了无限的人类疾病组织资源。然而，尽管这种“培养皿中的疾病”（disease-in-a-dish）方法让人们感到非常的兴奋，相比于遗传明确的模型系统，在患者来源的细胞中研究遗传疾病面临着更多的挑战。
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Rudolf Jaenisch是干细胞研究领域的权威人物，他是怀特黑德研究所的创始人之一，曾经担任过国际干细胞学会的主席。其在一系列的领域做出了有影响的工作，包括基因敲除小鼠、表观遗传学研究、核移植、iPSC等，解决了这些领域几乎所有的重要问题。在最新一期（11月30日）的《科学》（Science）杂志上，Jaenisch发表了题为“iPSC Disease Modeling”的文章，探讨了iPSC在疾病模型构建上的一些局限，并提出了一些相应的解决方法。
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在文中，作者写道且不论疾病状态，单个iPSC细胞系便显示出高度差异的生物学特性。这使得人们难以预测它们分化为特异功能性细胞类型的倾向，因此限制了研究疾病特异性表型的价值。导致这些细胞间差异的原因有很多，大致可以分为三类：重编程过程造成的细胞改变；由于缺乏完善的分化实验方案导致的培养诱导差异；以及遗传背景的差异。# z4 e, G7 m" R) P' {
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如果将载体整合到宿主基因组中，由重编程引起的细胞改变问题会尤为严重。它可以导致附近的基因破坏或调控失常，常常引起重编程转基因的残余表达。一定程度上受到重编程因子化学计量和特殊培养条件影响导致的不完全表观遗传重编程，失活X染色体上基因的转录脱抑制，点突变及拷贝数变异(CNVs)等遗传改变均可以引起其他的混乱。不过，作者认为采用更先进的非整合性重编程技术例如质粒或mRNA转染及蛋白质转导，改善培养条件，更严格的质量控制应该可以充分解决这些问题。: P7 \! ~: [! t ^7 B
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造成细胞间差异的一个重要原因就是缺乏完善的体外分化实验方案。大部分的方案都是依赖在正常胚胎发育特殊阶段发挥重要作用的生长因子信号和调控因子。尽管这些方案相当有效地生成了一些目的细胞，但它们通常生成的都是不同细胞类型的混合物，当研究目标是构建高度受控的疾病时这会是一个决定性的限制。经过广泛讨论，研究人员提出了一种改善方法：导入受到谱系或细胞类型特异性启动子控制的报告子或选择基因，从而使研究人员能够鉴别、筛选、定量特异的细胞类型。# A$ D: ~% T* ~8 i
* Q) @- k9 P$ a7 m8 k4 y遗传背景的差异是“培养皿中疾病”研究方法面对的一个特殊障碍，因为人们无法控制遗传修饰位点的影响。在大多数单基因疾病（monogenetic disorder）中我们可以观察到来自遗传背景的上位效应（Epistatic effects），导致了发病年龄和/或疾病进程的差异。与参考基因组相比，每个个体的蛋白质编码基因通常有数千个位点的差异，其中数百的差异预计改变了蛋白质功能，与遗传性疾病存在大量的关联。同样，遗传变异对于基因表达的重要影响在个体间也存在差异。由于患者与健康供体之间不具有相同的遗传背景，或是只享有部分的遗传背景，因此将患者来源的iPSCs与来自健康供体的细胞系进行比较，在解析一种推测与疾病相关的表型时会造成相当大的风险。
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作者指出近期基因编辑技术取得了一些重要的进展，使得研究人员能够靶向修饰人类细胞，实现基因破坏、基因修复或插入报告基因。这种修饰单碱基对的能力可以在人类多能干细胞中无缝地纠正或导入致病突变，使得研究人员能够构建出遗传控制的实验模型系统。在这一系统中唯一的实验变量就是致病遗传变异，从而可以大大地简化对遗传变异与疾病表型相互作用的分析，由此获得关于单基因疾病与复杂疾病的新见解。
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最后，作者提出将iPSC、基因编辑与全基因组技术相结合，可为我们提供一个在相关人类细胞类型中系统忠实地模拟人类疾病的机会。承认固有的局限性，并严格地建立模型系统标准，将使得iPSC成为生物医学研究一个必不可少的工具。
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7 j9 ^' r1 p7 j6 O（生物通：何嫱）
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5楼原文 感谢xiaoyurly 提供1 X$ B' K+ U" X) ~7 D
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发表于 2012-11-30 18:41
