癌基因组通过单个染色体的破碎进行进化

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癌基因组通过单个染色体的破碎进行进化

Matthew Meyerson and David Pellman

Cell 144, 9 – 10, January 7, 2011

! t9 o7 o. b9 ^0 o: _; r    本期Cell的一篇研究报告描述了“染色体破碎”，这是一种有关癌细胞中不稳定遗传的新机制。染色体破碎是一种使单个染色体裂解然后重新组装的剧烈变化，这种现象产生了有关染色体重排怎样局限于某些基因组片段的重要问题。
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' O+ o7 ?% e* |  ^. L; f6 R" |/ Y    我们通常认为肿瘤发育是逐渐获得在整个基因组机会均等的突变，发生一系列刺激生长、减少细胞死亡、破坏检测控制、促进更多遗传不稳定性和转移的遗传变化。就许多肿瘤而言，基因组逐渐改变的观点与在显微镜下观察到的肿瘤形态相符，可以从良性病灶发展成恶性病灶，但情况并非总是如此。癌基因组也可通过“间断平衡”机制进化，通过一次性巨大变化同时产生多个突变。例如，端粒的缩短启动断裂-融合-桥循环，导致基因扩增和其他染色体重排。正在发育的肿瘤细胞可通过胞质分裂的丧失形成巨大单一进化步骤，由于中心粒数目的倍增产生大量非整倍性。Stephens等在本期Cell描述了一种被称为染色体破碎(chromothripsis, 希腊语，chromos指染色体，thripsis指形成碎片)的新型巨大变化，染色体在破碎成许多片段后再重新连接（图1）。4 y" L& z* P! j8 g" I7 S1 Y1 I$ F& l
    上述发现是在大量大规模癌基因组再次序列分析的信息中产生的，这些信息对理解癌症发育的进化途径十分重要。这些工作不但有助于鉴定参与癌症生成的变化，也能揭示可用于治疗的影响肿瘤细胞的“被动”变化。因此，了解癌基因组进化的方式十分重要，可以限制成熟肿瘤细胞中的染色体组成。; h; k, W( a% }! A, m4 ?3 [* j
    Stephens等在最近的研究中使用新一代的双末端测序技术，对多个癌症样品进行序列分析，测定染色体结构，特别是测定拷贝数改变的断裂点。他们使用这种方法鉴定了癌细胞中染色体分解的新形式，涉及在染色体或基因组片段中拷贝数的重复控制，通常在一个染色体臂有几百个断裂点。染色体片段的拷贝数变化主要是由于单个片段的改变，例如，在一个双拷贝区域，后面可能会有单拷贝、或双拷贝，或三拷贝（图1）。重要的是，这些变化主要局限于单个染色体，在某些情况中几个染色体发生协调变化。由于染色体先要破碎，然后连接在一起，Stephens等使用了染色体破碎这个术语。基因组序列分析和在细胞系及原发肿瘤中的单核苷酸多态性阵列分析表明染色体破碎存在于多种肿瘤中，发生率为2% - 3%。在骨肉瘤和脊索瘤中，染色体破碎可达25%。1 o8 ~* M; B2 W
    染色体破碎可能导致一个以上癌基因的扩增或一个以上肿瘤抑制基因的删除。例如，一个小细胞肺癌细胞系含有一个正常染色体8拷贝以及带有染色体破碎全部标志的大量重排的染色体8。这个细胞系也有大量含染色体8的15个不同片段的双链微小染色体，这些片段彼此重排，导致MYC癌基因的扩增。更重要的是，原位荧光杂交(FISH)实验证实，在双链微小染色体上扩增的序列不存在于衍生的染色体8。这清楚表明，染色体8单一拷贝已破碎，大多数片段连接在一起形成衍生的染色体，但包括MYC基因在内的其他片段连接在一起形成环状双链微小染色体，其扩增赋予生长优势：全部基因可同时扩增。在另一个例子中，脊索瘤DNA样本显示了同时破坏存在于基因组中不同位置的CDKN2A、WRN和FBXW7肿瘤抑制基因的复杂重排。理论上染色体破碎也能通过新基因融合的产生促发癌症。由于染色体破碎变化十分复杂，找到决定这些变化作用的标靶的统计学方法是一大挑战。
) w3 y# C! u' A' J* V& [    Stephens等认为染色体破碎发生于单个巨大变化，而不是发生在一系列次级或随机变化中。有三项证据表明染色体破碎变化产生于单一过程。第一，在改变了的染色体上发现的拷贝数状态只能是2，而在渐进式改变模型中，可以有许多拷贝数状态。第二，在高拷贝数状态，保持杂合性，而如果有渐进式改变，任何早期产生的改变都可减少杂合性。第三，这类改变在很大程度上形成簇，远远高于染色体连续改变所能形成的。基于统计试验模拟的渐进式模型的统计分析也与拷贝数状态限定不可能通过依次改变随机产生的观点一致，这又一次支持染色体破碎或“间断平衡”模型。
% C2 s( ^3 i% K4 a4 b    什么机制可以在基因组中产生这种大量且高度局域化的变化？第一个重要问题是染色体是怎样破碎的？染色体被粉碎的一个众所周知的机制是早熟染色体压缩(PCC)，最早在细胞融合实验中观察到这种现象。当通过有丝分裂细胞的染色体信号，使S期细胞核染色体进行染色体浓缩时，来自S期细胞核的不完全复制染色体可破碎。因此有理由推测在有丝分裂中，可通过PCC类机制启动染色体破碎。+ ]1 G3 ^1 J: K6 D% F
    下一个问题是染色体碎片怎样连接在一起。理论上有关起始破碎和连接的某些信息可能来自相关染色体上碎片连接处的序列。例如，在姐妹染色单体之间端粒的融合可产生大量头对头的重复。然而，染色体破碎产生缺少可鉴定特征的的高度复杂衍生染色体，在这些染色体上的片段通过随机机制连接在一起。每个片段的连接处之间的序列或者没有同源性，或者只有很微小的同源性。我们从序列分析中得到的主要结论是，染色体碎片末端很可能是通过非同源末端连接（DNA修复系统）连接在一起的。
% F$ N! k* l8 {1 V. f2 B    最后的神秘问题是染色体破碎怎样局限于一两条染色体或单个染色体臂。尽管不清楚内在机制，但Stephens等推测可能与关键的端粒缩短过程有关。缩短的端粒可引起染色单体的融合以及跨越胞质沟的双着丝粒染色体的连接。连接染色体的形成理论上可产生导致染色体空间分离的细胞核前突和片段。
  @0 @$ C) \9 {9 t- B    总而言之，Stephens等有关染色体破碎的发现揭示了癌基因组进化的新方式，即通过单一步骤，使大量基因突变、扩增和重排。由于染色体破碎广泛存在于各种肿瘤中，这种机制很可能代表了尚未得到确认的人癌症的普遍性质。
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: o" A" |- C; i" j4 F科学成果的三个层次+癌细胞的断裂式进化 ; _3 |2 ^1 _/ x& g  }+ V. C
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                          科学成果的三个层次

最近一期<Trends in Cell Biology>发表了一篇悼念Richard Pagano的文章。里面提到了科学成果的三个层次：有的科学成果很短命，被别人提几年以后，就烟消云散；有的科学成果被写入教科书；最好的科学成果可以成为科学思想和科学实验的基础和框架。（Some science is ephemeral, cited for a few years and then forgotten. Some science is incorporated into textbooks. The best science becomes part of the texture and framework of scientific thought and experiment.）5 u* d: E8 L2 t

这位作者对科学成果的定义还是挺高的。估计少于1%实验室可以达到第二层次，少于0.1%实验室可以达到第三层次。
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                                            癌细胞的断裂式进化

癌细胞与正常细胞行为不一样的主要原因是癌细胞基因组里有一些突变。最近几年发展起来的新测序技术在成本和速度上都有很大的突破，癌症研究工作者可以通过比较不同癌细胞和正常细胞的基因组，得知癌细胞的突变基因，同时也可以了解这些突变产生聚集的过程。按照目前流行的观点，癌细胞的基因突变是需要比较长的时间逐步累积起来的。
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最近一期《细胞》的一项研究却改变了这种看法，他们发现，在2-3%的癌细胞基因组，几十个甚至几百个DNA断裂重排（基因突变的一种形式）可能是一次性产生的。虽然没有直接的证据，但通过基因组的比较，作者认为，对于某些癌细胞，“一次性产生突变模型”比“累积产生突变模型”更符合实验数据。

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Stephens et al.,2011

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如果“一次性产生突变模型”是正确的，那么基因组的可变性的尺度就比我们原来想象的要大得多。还有一个有趣的问题是：神马因素导致了癌细胞基因组的一次性巨变？6 {+ |5 r' y+ C0 _) p

这个研究结果也让我联想到了另一个巨变：寒武纪生物大爆发。生物的进化不是连续渐进的，而是“断裂式”的，在某个关节点上，会出现大爆炸，一下子产生很多新物种。但我们还不知道是什么外力导致了这种大爆发，也不知道这个大爆发遵循什么样的规律。

经典的遗传学认为，生物的进化是在遗传和变异中进行的。遗传是基础，可以保证基因比较稳定地代代相传；突变是动力，正是突变的累积，导致了能适应环境的新物种的产生。要解释生物大爆发，我们就要知道基因组突变的尺度有多大。会不会基因组在演化到一定的临界值的时候，能一次性地发生大量的突变？

癌细胞是由正常细胞“叛变”而成的。通过改变自己的基因，癌细胞在突破了细胞自身的监控和免疫系统的监控以后，另立门户，占山为王。这也是一个短暂而且剧烈的进化过程。对这个过程的研究也许会对生物个体的进化的研究有所启发。（科学网张天翼的博客）

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