间充质干细胞免疫抑制作用之——Soluble Cytokine

deron

间充质干细胞的免疫抑制功能需要可溶性细胞因子的预先刺激
  B( {1 n0 v2 J( f06年的Stem Cell【5】和07年的Cell Stem Cell【6】分别证实：MSC介导的免疫抑制作用需要免疫细胞预先分泌促炎性因子干扰素伽玛（IFNγ）（亦可随机辅以TNFα,IL-1α或IL-1β）。翌年， European Journal of Immunology【7】跟进验证：体内模型也是如此——T细胞IFNγ表达缺陷的GVHD患者对MSC无应答，且移植前用IFNγ处理MSC，可提高其五倍的抑制活性。
2 c8 A& K! t5 o" F" K
' X) J; C: _9 t7 u0 w) V* d' @间充质干细胞的免疫抑制作用由可溶性因子介导
$ w* p- g% N1 l这些因子中吲哚胺加双氧酶（IDO）无疑最为惹眼【8，9】。在IFNγ刺激下，IDO代谢色氨酸产生犬尿氨酸，引发局部色氨酸缺乏并导致代谢产物的积累，而色氨酸的异化代谢与T&NK细胞增殖密切相关。正常情况下MSC支持B细胞生长，但是在炎性环境中（IFNγ存在的时候），便抑制B细胞生长——IDO的影响主要是通过消耗色氨酸生成犬尿氨酸而非通过色氨酸缺失【10】。然而也有研究【11】表明同时缺乏IFNγ受体1和IDO的MSC仍有强大的免疫调节能力，这主要归因于胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白。与人MSC相比，IDO活性的缺失常见于小鼠MSC的报道【13，14】。既然IFNγ如此重要，那么没有行不行？09年Stem Cell报道【12】MSC表面的Toll样受体（TLR）可以在缺少IFNγ的时候自分泌IFNβ信号环，以发挥其免疫抑制活性。这种信号环依赖于蛋白酶R且能够诱导IDO，且诱发的免疫抑制反应不依赖犬尿氨酸。& D, n. B9 a* ~$ Y
鼠类MSC合成可诱导性一氧化氮合酶（iNOS）并分泌NO，可以强力抑制T细胞增殖。NO是一种影响巨噬细胞和T细胞功能的气态生物活性复合物【15】。在IFNγ、TNFα、IL-1α或IL-1β刺激后，小鼠MSC诱导表达iNOS。而iNOS缺失小鼠的MSC，对T细胞增殖的抑制能力有所下降【6】。人MSC的iNOS mRNA表达水平极低，研究者也未曾检测到人MSC分泌NO。事实上，不同种群拥有不同的免疫抑制机制——人类MSC以IDO为主要作用分子，而小鼠则依仗于一氧化氮【14】。
! c: `# W1 M3 A1 G$ w# X3 L前列腺素E2（PGE2）同样与MSC免疫抑制活性相关。PGE2是花生四烯酸代谢的一种产物，后者为一种强力免疫抑制剂，可抑制T细胞有丝分裂以及IL-2生成。在IFNγ或TNFα刺激后，MSC分泌更多的PGE2【16】。MSC来源的PGE2刺激巨噬细胞生成IL-10【17】，并阻断单核细胞向树突状细胞分化，尽管研究者们认为IL6在MSC介导的DC分化抑制中发挥了作用，但是更确切的数据【18】显示PGE2（而非IL6）是更关键的介导物。
& E5 U  f$ T8 U4 P  U) H另一种MSC分泌因子——白介素6（IL-6），有报道【13，19】称其涉及抑制单核细胞向DC细胞分化，降低DC对T细胞的刺激能力。同时，也有报道【20，21】证实MSC IL-6的分泌可以延迟淋巴细胞和嗜中性粒细胞的凋亡，如此说来，MSC分泌的IL6是一把双刃剑，既具有免疫抑制作用，特定条件下也具有潜在促炎效应。& n) B1 C. v: \3 N* M4 |
其它调节因子——像转移生长因子贝塔1，肝细胞生长因子，亚铁血红素氧化酶1和白血病抑制因子——均在MSC活化时生成【16，22，23，24】。MSC分泌的HLA-G5最近也被证实【25，26】可以抑制T细胞增殖，抑制自然杀伤细胞毒性和T细胞毒性，并且能够促进调节T细胞的生成。MSC和活化T细胞接触后T细胞分泌IL-10，从而刺激MSC释放可溶性HLA-G5。
; b, V; f: D8 a: n" `! ]

deron

原文1 m4 H; @8 u0 K  n
2010 Stem Cell

deron

- Z2 \$ z0 Q6 V9 X' b; L7 P* V% z9 S

4 N8 Z: |- B" ~5 I( k% M6 t文献
2 ~8 e6 R/ w4 G9 x【5】   # O. B% o4 V- c3 {; F
http://www.stemcell8.cn/thread-45354-1-1.html/ c8 j" q, x* M) }2 L6 F
【6】   
5 B) Y+ y8 F4 m3 |& o) [) W! dhttp://www.stemcell8.cn/thread-45537-1-1.html
% v, @* f; B7 @+ y# }【7】  
' s# ^; V8 r) x# D& t' D& `【8】   0 a0 K7 l' ~! e( E. W' V
http://www.stemcell8.cn/thread-45995-1-1.html
# ^, O- z6 v$ [【9】   
# j& |0 C+ @' E8 e/ k' V, s8 Yhttp://www.stemcell8.cn/thread-45997-1-1.html: z8 Z. o  T( M# Q5 }; z
【10】
4 t, z- N. E- O& w3 G, C1 [http://www.stemcell8.cn/thread-46281-1-1.html  [# {( k+ T# V% J% d
【11】
1 a) `; }0 P3 ]' y/ {http://www.stemcell8.cn/thread-46626-1-1.html( [% V, L, v7 t- N$ G# T% c& Y/ t
【12】 . o, W  ]' T3 x# R% ?# v
http://www.stemcell8.cn/thread-46686-1-1.html: M9 W* o& q( ?. a
【13】 ) l, X3 O+ r; r) j# |3 p
http://www.stemcell8.cn/thread-46742-1-1.html
7 P8 T  o; r, h8 r9 i$ R2 _【14】
# x# }# Y( B# L  {; n7 y& R8 zhttp://www.stemcell8.cn/thread-46822-1-1.html9 \9 k" j4 f* K% p* w* E
【15】 & H* u6 I; Y( J- q
http://www.stemcell8.cn/thread-46855-1-1.html
" s! a9 Y. ~# I, j$ }. Y4 }6 @【16】 - O* i# A( U$ e  s' t" r* ]
http://www.stemcell8.cn/thread-46969-1-1.html' q+ G3 C8 B3 ~5 J% u0 O6 L; F
【17】' g- |. ]& n/ J  ^
【18】
+ M! Z7 |, ^+ L% _! r5 s【19】 / G$ [: x2 [% ]- z$ f* r9 T9 o5 |
http://www.stemcell8.cn/thread-47243-1-1.html; G% V4 z1 U9 {$ B
【20】
4 Z% ~. C( ?5 [4 \. f4 B; o0 Ehttp://www.stemcell8.cn/thread-47963-1-1.html
0 Y, `9 E* F3 R/ E5 _8 [" o" F【21】
9 V! t- m8 q5 p7 C3 q3 C: [: Q【22】# m. ~: K& }  Q
【23】$ ^; j; N* Z6 A7 A- F
【24】
0 E9 W8 Z' K1 e【25】
$ z% @8 n  Q/ c; w+ J: n【26】