蛋白酶体降解胚胎干细胞分化期间的受损蛋白

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蛋白酶体降解胚胎干细胞分化期间的受损蛋白

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5 W+ H/ [( D# X, i4 x7 U) `naturalkillerce导语：我们身体的细胞和细胞组分总是不断地被替换，但是不同类型的损伤却随着时间的流逝而积累，从而有助于产生我们称作衰老的现象发生。然而，然后产生的后代并不携带这些损伤，不禁让人产生疑问：为什么在上一代和下一代个体之间存在这种损伤不对称性？另外，生殖细胞能够保持永生，因为它们能够成为子代个体的一部分，因而也就成为子代的子代的一部分，就这样不断延续下去，这样人们不禁产生疑问：为什么生殖细胞不像体细胞那样遭受损伤和衰老呢？研究人员通过利用小鼠进行实验表明，当生殖细胞(精子和卵子）相遇后，产生未分化的胚胎干细胞，发现它们也含有大量的蛋白损伤，与衰老组织的情形相同，但是当它们开始分化时，它们利用蛋白酶体降解损伤的蛋白质，将细胞内的蛋白损伤下降到极低水平，从而恢复年轻，且不论这种蛋白损伤是从上一代生殖细胞遗传过来的，还是后天获得的，只要胚胎干细胞步入分化程序时，细胞内的蛋白损伤水平就下降，细胞返老还童。根据2011年9月21日ScienceDaily网站上的一篇新闻，现编译如下：% s8 O: R5 `9 E6 V# @5 K* @2 Q

' p: `% B; u. q7 K% ~研究背景：% @% P9 c4 d8 x
过去，不少人一直认为人体能够将涉及繁殖的细胞隔离开来，保护它们不受损伤。如今，这些发现表明，这些细胞类型经历一个再生过程，而该过程除去它们从父母生殖细胞遗传下来的损伤。0 Q8 z, q: [' n% [* h$ c2 a

1 z, P0 r* l1 ]4 j2 ?; e* W在体内，一些类型的蛋白损伤随着人变老而增加。尽管所有的必需信息都储存在DNA中，但是肯定有某些东西让身体不能使用这些信息来持续修复身体。2 w, I5 V, p. W. k) W
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这些类型的蛋白损伤使得人们变老，比如眼睛周围的皱纹。尽管皱纹相对而言是无害的，但是一些严重的问题也可能在身体其他地方产生，例如老年相关的疾病，如帕金森疾病、老年痴呆症、II型糖尿病和癌症。
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) r4 r& L/ r4 X; s. Q研究结果：
1 d0 |, Q- \( Z7 @8 N( i尽管身体能够不断地替换细胞和细胞组分，但是产生的生物大分子损伤和缺陷会随着时间流逝而积累。体内清理(这些损伤和缺陷)工作一直保留着，只有在非常重要的时候才发挥作用。来自瑞典哥德堡大学的研究人员能够证实身体在繁殖和创造新生命时如何除去自身的损伤。
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怀孕后几天，胚胎中的细胞看起来都一样：它们都是非特化的干细胞，能够分化为任何体内细胞类型。当细胞特化(即分化)开始时，它们从能够保持无限分裂转变为只能够有限次分裂。这也是它们开始清理它们自己的时候。
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非常令人吃惊的是，研究人员发现在胚胎的非特化细胞中蛋白损伤---蛋白羰基化和蛋白晚期糖基化终产物(advanced glycation end product)，这些损伤的蛋白质包括分子伴侣和细胞骨架蛋白---水平相当高，而且与衰老组织的情形相同，但是随后这种损伤水平急剧下降。不论是培养的胚胎干细胞还是体内胚泡中，在这些细胞分化开始几天后，蛋白损伤水平下降了80-90%。研究人员认为，这是因为损伤的物质正在降解的缘故。; I! C( Z) ]0 i

/ W2 U7 R( [3 d8 p研究人员能够证实这些细胞内的蛋白损伤很可能是被称作蛋白酶体(proteasome)的分子机构降解掉的。在小鼠胚胎干细胞分化的开始阶段，蛋白酶体活性显著增加。此外，胚胎干细胞分化激发蛋白酶体复合物PA28-20S/20Si的产生和组装。利用蛋白酶体抑制物和RNAi技术表明20S蛋白酶体和它的调节物PA28是清除胚胎干细胞分化期间受损蛋白质所必需的。这些数据表明PA28在蛋白体内平衡和早期胚胎发生中发挥着作用。再者，这些结果也表明在每代开始时恢复低水平蛋白损伤部分上是通过生殖细胞维持这种除去这些损伤的能力来实现的。
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类似于小鼠胚胎干细胞，利用果蝇进行研究也表明在新一代果蝇开始时，蛋白损伤的极大下降可能也是依赖于蛋白酶体。然而不同于小鼠的是，蛋白损伤的下降似乎是在受精前发生的。这些数据也表明交配在蛋白损伤控制上起着副作用，同时也表明卵子产生是体细胞维持和繁殖成功之间平衡的一个潜在性原因。2 U, T; x# N! w# y3 s
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研究意义：
/ k) L2 V0 f4 S; R解码这种再生过程有助于人们更好理解衰老机制，从而可能帮助人们延缓衰老和阻止老年相关疾病的发生和不良影响。# R3 \* t1 ^$ N" b8 ]5 H: b; L8 J

; `; E4 |/ M  @! [" l: S不足之处：3 y; }- T4 \/ v( U: F+ B
本研究主要是研究蛋白损伤，但是衰老时不光是蛋白质发生不可逆地羰基化和糖基化，同时DNA等大分子也会发生损伤，就像sunsong7的帖子《拨回成体干细胞生物时钟——可令人体组织返老还童》也说明DNA的累积性损伤也会造成成体干细胞衰老，这说明细胞衰老是一个复杂的过程，不光是蛋白质发生损伤且随着时间推进损伤不断累积，而DNA也是如此。因此需要综合起来进行系统性研究。
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6 D; P! C3 Z! s; e' C! n进一步阅读：$ Z5 k3 k1 d: Z) U9 w
sunsong7的《拨回成体干细胞生物时钟——可令人体组织返老还童》：http://www.stemcell8.cn/thread-46630-1-1.html
# p; r4 b- }& o2 x: ^( Y细胞海洋的《美国巴克抗衰老研究所和佐治亚理工学院的科学家找到了一种防止成人干细胞老化的新技术》：http://www.stemcell8.cn/thread-46776-1-1.html

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原始论文：3 L/ C6 y  W7 i& p3 j( g! N
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有一点说明的是，这篇文章中有些部分是由黑色框框遮盖的，可以把这些遮盖部分复制出来，粘帖到诸如文本文档就可以看到遮盖住的文字。还好只是部分被遮盖的。