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发表于 2011-9-7 16:22 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

肿瘤疫苗（cancer vaccine），即肿瘤特异性主动免疫治疗（active specific immunotherapy，ASI），是90年代发展起来的肿瘤免疫新疗法。其基本原理是：通过体外分离、提取肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA），制备不同形式的疫苗注射到肿瘤或肿瘤患者体内，由APCs摄取并呈递给免疫细胞，使机体T淋巴细胞致敏、活化，生成肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），专一性地结合并杀伤肿瘤细胞。
目前出现的疫苗形式按肿瘤抗原分类主要有：①肿瘤全细胞疫苗；②肿瘤蛋白抗原疫苗；③与肿瘤抗原相关的合成多肽疫苗；④抗独特型抗体疫苗；⑤基因工程疫苗等。
进一步研究发现，早期的常规肿瘤疫苗存在客观上的一些缺陷，其疗效并不十分令人满意：首先，早期的肿瘤疫苗多采取直接输入体内或与免疫佐剂联合输入体内，抗原进入体内以后不能被有效地呈递。其次，大多数恶性肿瘤属于弱免疫原性，缺乏明确的（或未找到）肿瘤特异性抗原，因此，肿瘤疫苗只能局限地适用于少数几种免疫原性较强的肿瘤。5 Q& q9 g: j) E$ L
根据以上缺陷，研究者一方面致力于发现各种恶性肿瘤具有特异性的抗原或相关抗原，一方面努力促进和提高机体免疫系统对肿瘤抗原的识别、呈递、处理和扩增，而对树突状细胞的发现和不断加深认识正好一定程度上解决常规疫苗的缺陷，也为新的更有效的肿瘤疫苗的制备和应用提供了可能。9 r( h% B5 c( y

所以，树突状细胞肿瘤疫苗被认为是最有希望彻底治愈癌症的新药！
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下面介绍一些树突状细胞（DC）肿瘤疫苗相关的药理和作用机制方面的知识：, T2 h; }, L; V* Z) g% z; |
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1）肿瘤疫苗的载体细胞- {  J2 b0 s  S) P3 t& u
树突状细胞（DCs）是机体免疫系统中已知的专职而又功能最强的APC，只有树突状细胞才能在体内直接激活初始型（naive）T细胞，生成辅助性T细胞和杀伤性T细胞，也能使B细胞生成抗体。% F( x  }, g! G( v# h0 Z+ m
树突状细胞有两个主要来源：①髓系树突状细胞，来源于髓系的树突状细胞前体发育为成熟树突状细胞，其主要功能为加工处理和呈递外源性抗原（包括自身细胞衰老、突变等产生的抗原），参与免疫激活，与单核细胞、粒细胞有共同的祖细胞。②淋巴系树突状细胞，来源于胸腺，与T细胞、NK细胞共前体，主要参与中枢和外周免疫耐受。1 V5 a4 }& X6 l$ y3 K3 r" f' Z4 k- _( o
因此，树突状细胞在机体免疫系统中是起着操纵作用的强有力的工具，在免疫应答过程中处于调控地位：①机体的卫士：未成熟的树突状细胞主要是在分布的原位摄取、加工和处理抗原，然后迁移到淋巴样器官经CD4+、CD8+T细胞克隆选择，并逐渐成熟而具活性。②免疫应答的始动者：成熟的树突状细胞呈递抗原并刺激静止期的初始型（naive）和记忆性（memory）T细胞，使其活化。③有刺激T细胞的强效：数量很少的树突状细胞和低水平的抗原就能诱导强烈的T细胞应答，能分泌协同刺激分子。④免疫耐受的诱导者：能去除自身反应性胸腺细胞，使成熟T细胞凋亡。
应用这种机体内功能最强的APCs，即树突状细胞作为肿瘤疫苗的载体（vector，或称佐剂adjuvant），以肿瘤抗原体外冲击（pulsed）使其致敏，或者说让树突状细胞负载（based）着肿瘤抗原，这样的疫苗进入体内不仅保证肿瘤抗原被有效摄取，有效呈递，且通过树突状细胞可提供攻击肿瘤细胞的必需的共刺激信号。% |3 i' L/ [& k* Y' l# c# c
   因此，树突状细胞疫苗（dendritic cell-based cancer vaccine）是新一代的肿瘤疫苗，可提供更有效的特异性主动免疫，显示了其比“常规”疫苗的明显的优越性。初始由于树突状细胞在机体淋巴组织、血液内含量极少，随着树突状细胞的分离、鉴定、纯化、扩增技术日臻完善，树突状细胞疫苗在抗肿瘤的应用也日新月异地发展起来。
2）树突状细胞抗肿瘤的分子机制- r2 A/ `! `- R6 U/ u4 [
关于树突状细胞与肿瘤发生、发展的关系，Ishigami等（1998）分析胃癌患者肿瘤组织中树突状细胞浸润情况发现，树突状细胞浸润程度与患者远处淋巴结和腹腔转移以及病情恶化程度呈负相关，其他学者的研究也表明，宫颈癌、结肠腺癌、肺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、前列腺癌等，大部分实体瘤内的树突状细胞浸润程度与患者的预后相关，瘤内浸润的树突状细胞数量多，则患者预后好，反之亦然。我们的研究证明肝细胞肝癌（HCC）组织中CD83阳性的成熟且有活性的树突状细胞在癌结节内缺如，提示树突状细胞与肿瘤的发生、发展具有密切关系。
① 以肿瘤抗原体外专一性地冲击致敏、激活功能最强的APCs-树突状细胞，可保证肿瘤抗原被有效摄取。② 树突状细胞通过细胞表面高水平的MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子呈递了丰富的肿瘤抗原肽，使相应的T细胞受体（TCR）被充分占据；同时，树突状细胞提供高水平的协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40分子等，使T细胞被充分激活。③ 树突状细胞与T细胞结合后，可以大量分泌IL-12，激发T细胞增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymptocyte，CTL）生成，主导了TH 1型的免疫应答，利于肿瘤的清除。④ 树突状细胞还能分泌趋化因子（DC-CCK），专一性地趋化初始型T细胞，通过促进T细胞聚集，增强对T细胞的激发。
综上，负载了肿瘤抗原的树突状细胞接种后，首先移行至淋巴结和脾脏，自身分泌或诱导其它免疫细胞分泌IL-12、IL-6，进而诱导CD4+TH1相关的免疫应答，活化TH细胞产生IFN-γ、TNF-α、GM-CSF和IL-3等细胞因子，这些因子反过来以一种正反馈旁分泌的方式活化树突状细胞，上调（up-regulation）其IL-12及CD80/CD86的表达；与此同时，树突状细胞也直接向CD8+T细胞呈递抗原肽，并在活化的CD4+T细胞辅助下使CD8+T细胞活化。CD4+和CD8+T细胞进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤，使机体产生抗肿瘤免疫应答。