研究揭示干细胞如何失去多能性（附原文）

xiaoqi

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研究揭示干细胞如何失去多能性
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最新出版的《细胞》（Cell）杂志（6月11日）刊登了一篇题为“Pluripotency Factors in Embryonic Stem Cells Regulate Differentiation into Germ Layers”的特写文章，描述了小鼠胚胎干细胞如何失去多能性，以及如何在胚层分化方向之间选择，这篇文章公布后未到一周就登上了本月最受关注的十项研究成果。
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这项研究由哈佛大学FAC系统生物学研究中心、干细胞与再生生物学系等处共同完成，通讯作者是哈佛大学分子和细胞生物学教授Sharad Ramanathan。2 M" I! Q5 D9 U
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受精卵经过卵裂被分割成很多小细胞，这些由小细胞组成的中空球形体称为囊胚。囊胚细胞迁移、转变形成原肠胚，由三层细胞层构成：外胚层(ectoderm)、中胚层(mesoderm)、内胚层(endoderm)。细胞首次在囊胚期胚胎的原始外胚层细胞中形成的多能状态，在随后的发育中会失去。目前科学家们并不清楚这种多能性向分化细胞状态的转变过程中的转录调控机制。4 ~! ^2 \3 I6 [* |  l8 \

- Y" _0 ]* y& g- o2 M- s在这篇文章中，研究人员分析了小鼠胚胎干细胞ESCs如何失去这种多能性，以及如何在各胚层之间进行选择的。他们通过解析维持多能性的转录循环动力学，从中发现Oct4和Sox2这两种蛋白能维持ESCs的特性，并调控胚层的选择。' P- X& V* F  @6 l6 h+ |

; d" n. F5 R5 _7 LOct4是一种重要的干细胞调控蛋白，之前的研究曾发现这种蛋白能与基因中的转录因子结合，使干细胞保持其多能性，Oct4可以有不同的作用机制，在和转录因子结合期间，一些小分子的结合会导致蛋白的化学变化。单也有研究人员提出Oct4并不具有调控成体干细胞的功能。而SOX2蛋白也是干细胞研究中广泛关注的一种转录因子，是保持未分化胚胎干细胞自我更新的重要调节因素。: X' j% E9 F( z3 ?2 y

% X' U# y0 M% A. T2 {3 K研究人员发现Oct4能抑制神经外胚层分化，促进mesendodermal分化，同时Sox2能抑制mesendodermal分化，而促进神经外胚层分化。生物机体发出不断的发出不同的信号，调节Oct4和Sox2蛋白的表达水平，改变它们在基因组中结合方式，从而来控制分化的方向。( M7 i2 o) Q* }% t; m
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这些研究结果为胚胎干细胞分化调控提出了一种新的观点，有助于科学家们更深入的了解祖细胞中调控细胞命名的转录因子网络。3 K) e# D" ~6 V9 w/ w) U5 Y
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Ramanathan研究组在光遗传学研究领域也获得了重要的成果，他们利用光和遗传学方法来追踪神经元之间互相激发或抑制的影响，揭示了在活体动物中神经元相互交流的机制。2 {0 \6 `0 r; ?7 d; ~
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这种新方法为小神经通路的分析提供了一个强有力的工具，能够直接测量神经元之间的交流，研究人员希望这项技术能够最终更广泛的用于检测神经通路中的活性传播。& f! A1 q0 u( Q) e- {
英文摘要如下：* z- m( i  o8 H6 E
Pluripotency Factors in Embryonic Stem Cells Regulate Differentiation into Germ Layers3 c$ M, M) Q3 s; o1 f
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      Cell fate decisions are fundamental for development, but we do not know how transcriptional networks reorganize during the transition from a pluripotent to a differentiated cell state. Here, we asked how mouse embryonic stem cells (ESCs) leave the pluripotent state and choose between germ layer fates. By analyzing the dynamics of the transcriptional circuit that maintains pluripotency, we found that Oct4 and Sox2, proteins that maintain ESC identity, also orchestrate germ layer fate selection. Oct4 suppresses neural ectodermal differentiation and promotes mesendodermal differentiation; Sox2 inhibits mesendodermal differentiation and promotes neural ectodermal differentiation. Differentiation signals continuously and asymmetrically modulate Oct4 and Sox2 protein levels, altering their binding pattern in the genome, and leading to cell fate choice. The same factors that maintain pluripotency thus also integrate external signals and control lineage selection. Our study provides a framework for understanding how complex transcription factor networks control cell fate decisions in progenitor cells.  r3 |9 H5 U" S: E( E- h. E

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