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Autophagy and Cancer
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. Y. E* v' y2 _6 U& M3 R, G 与凋亡(在肿瘤细胞中一般都存在缺限)不同,自噬是被优先保留的。无论是肿瘤细胞还是正常细胞,保持一种基础、低水平的自噬活性是至关重要的。因为细胞中随时产生的“垃圾”(破损或衰老的细胞器、长寿命蛋白质、错误合成或折叠错误的蛋白质等等)都需要及时清除,而这主要靠自噬来完成,因此,自噬具有维持细胞自稳的功能;如果将自噬相关基因突变失活,如神经元会发生大量聚集蛋白,并出现神经元退化。同时,自噬的产物,如氨基酸、脂肪酸等小分子物质又可为细胞提供一定的能量和合成底物,可以说,自噬就是一个“备用仓库”。如Atg-5缺陷的小鼠在出生后喝上第一口奶之前就会饿死。更重要的是,自噬活性可在代谢应激(饥饿、生长因子缺乏、射线、化疗等)时大大增强,表现为胞浆中迅速涌现大量自噬体,这一现象被称为“自噬潮”(autophagic flux),广泛用于自噬形成的监测。自噬潮为细胞度过危机提供了紧急的营养和能量支持,有利于细胞的存活。6 h7 T- K/ a+ }) Y" w7 J2 s, B
鉴于自噬的上述作用,自噬可为肿瘤细胞带来几大好处:1)肿瘤细胞本身就具有高代谢的特点,对营养和能量的需求比正常细胞更高,但肿瘤微环境往往不能如意,如肿瘤发生初始期到血管发生之前、肿瘤长大发生血管崩塌时、肿瘤细胞脱离原发灶游走时等都会出现营养不足或供应中断,而此时提高自噬活性可以有助于度过这一危机。/ e& @$ ]" ]4 H5 t4 m- |7 v% T# r
2)当化疗、放疗后,肿瘤细胞会产生大量的破损细胞器、损坏的蛋白质等有害成分,而此时提高自噬活性可及时清除这些有害物质,并提供应急的底物和能量为修复受损DNA赢得时间和条件。
! r" r" i n/ x) Y7 `. u 由于自噬减少了肿瘤细胞在代谢应激时发生坏死的机会,而对于肿瘤细胞群体而言,需要一部分细胞发生坏死,以引发适度的炎症(有利于血管的长入、吸引免疫细胞分泌生长因子等)。研究发现,很多类型的肿瘤在代谢应激时会“组成性”活化PI3K信号以抑制自噬(由于凋亡通路已受阻,抑制自噬会促进坏死),但具体机制尚不清楚。7 [. [ y7 L- _" X& T6 }
自噬与肿瘤的关系可能是双重的。①对不同的细胞,自噬的作用可能不同。②相同的细胞在不同的外部因素作用时,自噬的作用可能不同。③在肿瘤发生发展的不同阶段,自噬的作用可能不同[Levine Bet al., 2004]。肿瘤生长的早期阶段自噬增强,是由于此时肿瘤的血管化作用不足,癌细胞的营养供给有限,需要通过自噬为自身提供营养。肿瘤进入发展阶段后基因变异积累,使包括 Beclin 1在内的众多抑癌基因失活,自噬活力降低。④对单个细胞和对整个肿瘤阻滞的作用可能不同[Degenhardt et al., 2006]。自噬功能不全的细胞易于坏死,但是坏死组织产生的细胞因子(包括部分生长因子)反而会促进肿瘤的生长。上述各种假设均有待证实。肿瘤为细胞分化障碍性的疾病已得到肯定,但自噬在肿瘤细胞的分化抑制过程中起着什么样的作用,自噬水平提高是抑制分化甚至导致去分化还是促进分化等问题尚未解决。
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