Nature刊登中科院再生医学研究新成果

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% G: ?" c' j' h4 s' d; M摘要： 来自中国科学院上海生命科学院上海生化和细胞研究所在再生医学研究中取得突破性进展，第一次绕开干细胞阶段利用一种称为转分化的方法将从小鼠尾部获取的成纤维细胞重编程生成了成熟的肝细胞样细胞（hepatocyte-like cells，iHep）。这一研究成果在线发表在今天最新一期的《自然》（Nature）杂志上。  
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生物通报道  来自中国科学院上海生命科学院上海生化和细胞研究所在再生医学研究中取得突破性进展，第一次绕开干细胞阶段利用一种称为转分化的方法将从小鼠尾部获取的成纤维细胞重编程生成了成熟的肝细胞样细胞（hepatocyte-like cells，iHep）。这一研究成果在线发表在今天最新一期的《自然》（Nature）杂志上。
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领导这一研究的是来自中国科学院上海生命科学院上海生化和细胞研究所的惠利健研究员。其早年毕业与中国科学技术大学，曾赴奥地利维也纳Institute of Molecular Pathology（IMP）从事博士后研究工作，2008年任中国科学院上海生命科学院上海生化和细胞研究所研究员。近年来主要从事肝癌细胞研究工作。
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% K) m; l9 p# r' Z; ^( h" ?  p3 V肝移植术是目前治疗终末期肝病的重要技术，然而由于供体紧缺、免疫排斥等问题使得大量的肝病患者无法获得及时有效的治疗。绕开供体肝移植，生成患者自身的功能性肝细胞已成为了再生医学的研究热点。
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转分化是指成体组织细胞改变其表型的一种现象，即在一定条件下控制发育方向的转录因子表达发生改变，从而使成体干细胞或分化细胞特定的分化状态也发生改变。近年来随着体外诱导条件的不断发展及理论研究的深入，转分化技术逐渐被科学家们广泛利用到器官移植获取具有修复功能的细胞研究中，科学家们利用转分化技术已成功地诱导成体细胞重编程生成了血细胞、心肌细胞和神经细胞。然而直到目前为止对于研究者们而言利用这一技术获得肝细胞却仍是一个特殊的挑战。
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在这篇文章中，中科院上海生命科学院上海生化和细胞研究所的研究人员对在肝脏发育及功能中起重要作用的14种转录因子转导至获得的小鼠尾部成纤维细胞中，并对这些转录因子形成的多种组合进行了筛选。研究人员证实在转导Gata4, Hnf1α 和 Foxa3，抑制p19的条件下即可将成纤维细胞诱导转化为功能性iHep细胞。这些iHep细胞呈典型的上皮样形态，表达肝基因，并显示肝细胞功能。在随后的实验中，研究人员将这些iHep细胞移植到延胡索酰乙酰乙酸水解酶（Fah）基因缺陷的小鼠中。对照组小鼠仅在数周后全部死亡，而接受iHep细胞移植的12只小鼠中的5只得以存活下来。7 C& p! N% C4 R+ m5 @1 x

* u9 x$ P6 H+ y# I& e新研究发现为研究人员获得用于肝工程及再生治疗的功能性肝细胞样细胞提供了一条新的策略。惠利健表示在接下来的研究中他的研究团队将致力将这一研究成果转化到人类细胞上。
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9 T5 f/ L" W, L' l2 j（生物通：何嫱）  Q; ]7 A* R( U: P) |( M8 Z

) C, ~: M0 H$ g生物通推荐原文摘要：
- m* i: m- ^$ P5 j* v) YInduction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors
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6 f( s8 c! a" E6 j/ Y" e- HThe generation of functional hepatocytes independent of donor liver organs is of great therapeutic interest with regard to regenerative medicine and possible cures for liver disease1. Induced hepatic differentiation has been achieved previously using embryonic stem cells or induced pluripotent stem cells2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Particularly, hepatocytes generated from a patient’s own induced pluripotent stem cells could theoretically avoid immunological rejection. However, the induction of hepatocytes from induced pluripotent stem cells is a complicated process that would probably be replaced with the arrival of improved technology. Overexpression of lineage-specific transcription factors directly converts terminally differentiated cells into some other lineages9, 10, 11, 12, including neurons13, cardiomyocytes14 and blood progenitors15; however, it remains unclear whether these lineage-converted cells could repair damaged tissues in vivo. Here we demonstrate the direct induction of functional hepatocyte-like (iHep) cells from mouse tail-tip fibroblasts by transduction of Gata4, Hnf1α and Foxa3, and inactivation of p19Arf. iHep cells show typical epithelial morphology, express hepatic genes and acquire hepatocyte functions. Notably, transplanted iHep cells repopulate the livers of fumarylacetoacetate-hydrolase-deficient (Fah−/−) mice and rescue almost half of recipients from death by restoring liver functions. Our study provides a novel strategy to generate functional hepatocyte-like cells for the purpose of liver engineering and regenerative medicine.1 l7 L/ M" j5 ^  j: A

3 ]' ~/ Q* [1 a8 u% F/ s+ @4 R" B9 w作者简介：
& T2 [" o1 H0 @" o8 P惠利健# H3 n1 L: Z* I/ h3 [6 f
1997毕业于中国科学技术大学生物系获学士学位，2003年中国科学院上海生命科学院上海细胞研究所研究生毕业，获博士学位，2004-2008在奥地利维也纳Institute of Molecular Pathology (IMP)从事博士后研究工作，2008年任中国科学院上海生命科学院上海生物化学和细胞研究所研究员。 ) u5 ?7 _5 Z3 r. _) _0 E1 u

' z" T1 o8 T" o9 B# ?主要从事肝癌细胞研究工作。肝癌作为一个全球范围的恶性肝癌，在东南亚和中国的发生率尤其的高。在肝癌发生过程中，肝癌细胞常常产生基因的遗传改变，同时肝癌内的基质细胞也经常表现出异常的功能。MAPK信号通路的异常激活近年来被发现和许多肿瘤发生有非常重要关系。
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& @$ S+ z# w$ U2 o$ o/ a6 i实验室情况：
/ O4 n: n( X' _: T% {$ \% d# g我们实验室最近的实验结果表明p38αMAPK激酶抑制了肝癌细胞的增殖，而JNK1激酶的活化促进了肝癌细胞的增殖，从而在肝癌发生中起到关键的作用。但是，对这个信号通路的具体调节和其下游基因的功能还远远没有被研究清楚。因此，我计划利用转基因小鼠模型来详细研究p38和JNK MAPK通路在肝癌细胞和肿瘤基质细胞增殖，死亡，衰老和分化中的功能。首先，研究p38上游激酶和磷酸酶在肝癌发生中的作用，其目的是发现激活p38通路是否可以抑制肝癌的生长，从而在未来可以设计针对p38通路的肝癌治疗药物。其次，进一步研究抑制JNK和其下游的c-Jun通路是否可以应用于肝癌治疗。这部分的工作包括发现JNK的特异性抑制剂，以及c-Jun及其下游基因在化疗药物诱导的肝癌细胞凋亡中的功能。最后，研究MAPK和AP-1基因在肝成纤维细胞中的功能，从而了解其在肝纤维化和肝硬化导致的肝癌中的作用。这个计划所得到的结果将会大大增加我们对MAPK在肝癌中作用的认识。从应用角度来讲，在这个课题中发现的抑制药物可进一步被应用于肝癌治疗的临床试验。
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tpwang

回复 aoppolle 的帖子8 u/ n6 m& l, _, J
- m7 g* \( i( r
这谁添的副标题，明明是绕开多潜能的直接转分化，怎么说是iPS新成果？( M* ]3 O5 t8 c' n$ C% ^0 T

3 z; \# T. v6 n8 `比以前直接转分化的心肌、神经、血液等细胞研究多了一步，直接把移植的动物试验也做了，好像效果很厉害，rescue almost half of recipients from death by restoring liver functions。代谢组织细胞与心肌、神经元等组织细胞的再生与功能重建难点不一，后者还需要一个大体的整合过程，而前者包括胰岛，功能细胞的存活就能够恢复代谢功能。但可能功能性机制（比如生化功能）更复杂些。" F0 _/ ?9 l" b3 V8 Q+ [% p; B9 j
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如果能在大动物上重复，就厉害了。不仅是干细胞的一个突破，与再生医学临床结合的也比较紧。
1 R% }" M3 h1 g3 b4 D/ W7 Q
. D! }& I0 e% S" y祝贺。

hndxws

本文的第一作者目前是三年级，也就是博士一年级，在一年多的时间发了一篇nature，太让人佩服了，很羡慕啊。

开心果王

Nature20110512:Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibrobla/ }% b0 Q' M% M. p
[url]http://www.stemcell8.cn/thread-39674-1-1.html[/url]
+ L! \4 I* n% \) t# M6 K6 S这个帖子上有原文，大家可以看看！另外之前看到dingsheng在PNAS上也有一篇将mouse fibroblast 转变成NSC的文章，但是一直没见有战友提供。很赞成tpwang大侠说的，本文后面的动物实验非常不错，不然可能nature编辑也不会青睐了。direct reprogramming的文章越来越多，也渐渐做的深了，估计很快大家又会将其与ES、iPS分化后的功能细胞作比较了。