肿瘤干细胞真的能靶向吗

yuzai1990

       现在很多肿瘤相关治疗的文章中都提到靶向肿瘤干细胞的问题。8 f1 Y; g3 w7 a7 Q, w% t
    有的说靶向自我复制的能力，比如wnt、hedgehog、notch等，但是这些通路在普通的肿瘤细胞以及干细胞中，同样是很重要的通路，如果干细胞理论成立，那么实体瘤中应该只有很少量的干细胞，那么针对这些通路的处理方式应该无法确定仅仅是对干细胞起作用。1 q) S5 ~. t) o* k
    有的说针对细胞表面抗原，比如CD44（+），但是这些表面抗原也并不是普通肿瘤细胞中没有的，只是表达量相对较高而已，那么当我们使用相应的抗体或者类似物携带药物进行结合的时候，我们也很难说明这些药物就靶向了那些干细胞。# O# O; |9 q6 n, |/ }) D
    另外，如何建立动物模型来鉴定药物的靶向呢，即便是用给药后细胞在小鼠内的成瘤能力来判断，也依然很难排除普通细胞的影响。因为就定义来看，肿瘤干细胞和普通肿瘤细胞的区别就是能否自我更新与能否导致肿瘤异质性，但是在含有大量普通肿瘤细胞的实体瘤中，这些区别就显得很难以被探知。所以一直很困惑肿瘤干细胞真的能靶向么？如果能，到底应该从什么角度着手呢？希望能有人帮忙解惑，在这里先谢过了。

marrowstem

回复 yuzai1990 的帖子4 a9 e) b- ~, n' _' M

8 ?' Z" f# @1 b: L$ F( S答案是：一个字——难，实在是难！# o9 D; H! g/ b
    为什么这样说？个人人为的原因有：8 W4 o8 V" e& t
     1、不同种类的肿瘤中，他们内部所含的肿瘤干细胞是一样的吗？有没有共性可寻？目前还是一个不能明确的问题；
9 D+ o# ^" \7 D; o     2、同一肿瘤内的肿瘤干细胞是一样的吗？我们知道干性stemness可以包含不同状态的细胞。另外重要的一点是：一个肿瘤内的肿瘤干细胞是一成不变的吗？他们还可以进一步clone evolution吗？
; m- X0 Y8 e: I% X' G( \6 A      3、在实体瘤中，目前肿瘤干细胞是否真的存在？目前可能还是一个“迷”一样的问题。, L0 m9 H1 L& p1 @+ ]. y/ K
    所以对于你的问题：肿瘤干细胞真的能靶向吗？我个人的意见是难，即使他真的存在，由于目前对他的机制不明，结果是很难达到目的性的作用。
1 n. y- e8 ~) v) E4 A; H      

tpwang

回复 yuzai1990 的帖子$ Y" x; R# y- S! f

1 F3 e$ V; E/ X3 z  u+ Q6 L肿瘤干细胞能否靶向确实目前还不能下定论。个人感觉肿瘤干细胞研究也有点类似干细胞研究，一有点什么发现，都盯着能否马上解决问题。不能，就否定研究的价值。太急了些。; X( r* ^) _" j4 b8 x8 A& J

# H3 f; v6 V; ]7 |. Q  y本期Cell倒是有一篇Targeting Aneuploidy for Cancer Therapy的文章，Identification of Aneuploidy - Selective Antiproliferation Compounds。也属于“靶向”。见：http://www.stemcell8.cn/thread-35043-1-1.html
. U/ I( n1 X0 Z/ t# m6 {) {( y7 r  q  R- `$ ?+ \& J
如果Marrowstem反复指出的，肿瘤的异质性还没有很好的characterization，指望肿瘤干细胞概念一下子找到magic pill，可能也不容易。

深海寂寞鱼

回复 yuzai1990 的帖子, Y! ?$ C$ H" u0 \7 ?4 j  m* R
) Q5 a9 L1 F! ^1 A9 g2 j4 B3 d
呵呵......好问题啊。! g8 l* Y9 i! F/ x$ H

9 _& K, G7 @+ h5 X我觉得肿瘤干细胞是能够被靶向，但是有个前提：
3 j& K1 }* `3 ~* p5 _" b: r就是需要对肿瘤干细胞的特性有进一步的了解，并且必须了解肿瘤干细胞和其对应的正常组织干细胞的差别（或者其微环境的差异）。肿瘤干细胞毕竟是肿瘤，所以它一定有不同于正常组织干细胞的地方。 如果真能实现的话，这样才能在靶向肿瘤的同时不伤及无辜。6 T! L1 q$ Q* ?

" d3 W6 ^: t, u+ m9 F1 d- u另一方面，就是marrowstem兄说的，“难”
" e1 P+ ?8 P( U. w& [6 Y7 s
$ y( N: Y# u& [  Z肿瘤干细胞有没有个体差异性？ 一个个体中的肿瘤干细胞会不会也有异质性？
( B3 J% i: `0 Q4 s8 X
  N& |1 d1 V3 `. J6 h3 f1 K  a肿瘤干细胞的遗传不稳定性，等等问题决定靶向它一定不那么容易。) p+ K$ U" a: S# r
" |5 {/ y/ p3 e. J, O# f
推荐你看看最近几篇尝试靶向肿瘤干细胞治疗的文献。
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1. Therapeutic Antibody Targeting of CD47 Eliminates Human Acute Lymphoblastic Leukemia. Chao MP, Alizadeh AA, Tang C, Jan M, Weissman-Tsukamoto R, Zhao F, Park CY, Weissman IL, Majeti R. Cancer Res. 2011; 71 (4): 1374-84
7 ~) Z" ]: D( I) C8 u# ~7 B* @. s% v1 M% `
2. Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Chao MP, Alizadeh AA, Tang C, Myklebust JH, Varghese B, Gill S, Jan M, Cha AC, Chan CK, Tan BT, Park CY, Zhao F, Kohrt HE, Malumbres R, Briones J, Gascoyne RD, Lossos IS, Levy R, Weissman IL, Majeti R. Cell. 2010; 142 (5): 699-7134 s/ s* Y5 x" s& M2 b' C! o
0 g$ \. \7 j2 ]6 I0 }% F
全文的下载地址在论坛里：http://www.stemcell8.cn/thread-34767-1-1.html! j. W. c; f4 j" o1 k7 f) l6 n5 ~
0 l" Y) a$ H. A
- Y8 I- N+ A0 \/ n- o) w- M
有空了你可以看看，希望能对你有所帮助。

tpwang

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& V1 V' m# [3 I% Z" l
3 d9 ]  A# e/ [补充两个比较新的相关文章：
, Z) K& J+ e% G- I- N- J( V
  X% J: \/ ~6 O! T0 ~0 G8 ^: [- Y- e' dGenetic Predisposition Directs Breast Cancer Phenotype by Dictating Progenitor Cell Fate
/ h6 v# w5 ?& |- v+ S4 q' o' m3 t. X2 s' ^$ Z
Critical Appraisal of the Side Population Assay in Stem Cell and Cancer Stem Cell Research0 I* C$ Y; e, n+ d, N+ [

7 B  P: @. y6 v6 Z1 z均发表在Cell Stem Cell 2011.2期，本站下载地址：http://www.stemcell8.cn/thread-34366-1-1.html8 _/ Y( m* @  n+ Y3 e; C# h

( [8 I$ E: _! H( e$ d附关于这两篇文章的Editor Notes" Z) X9 \  o# q) o& i, U! _0 [2 T# m
$ i2 h) O. h+ z( Y
Striking Out Cancer. P$ J7 e& b0 c, m
Applying the cancer stem cell model to therapeutic strategies depends on the ability to target the tumor-initiating cells. In this issue, Kuperwasser and colleagues examined sample biopsies from individuals who carry BRCA1 mutations but have not yet developed cancer. These individuals are particularly prone to aggressive basal-like breast cancer, but the mechanism underlying this tumor propensity remains unclear. By expressing oncogenes in the mutant mammary epithelial samples to initiate cancer, the authors found that BRCA1 mutations promote differentiation toward the basal cell fate and that the transcriptional repressor Slug is a mediator of this BRCA1-dependent bias. This study highlights that fate-determining differentiation pathways could also serve as functionally effective targets for clinical intervention. Another epigenetic modifier, Lsh, has been identified by Mills et al. as a target of a p63 isoform, which works with Ras to overcome senescence in epithelial stem cells and promote tumorigenesis. Many tumor-forming cells and other stem cell populations can be isolated using a flow-cytometry-based method known as the ‘‘side population’’ (SP) assay, which depends on their ability to efflux Hoescht dyes. As Niclou and colleagues describe in their Protocol Review, the SP assay can be a powerful technique for cell enrichment, especially when used in conjunction with surface marker staining. However, it is also a highly sensitive and variable methodology and its successful use depends on the inclusion of consistent controls and rigorous reporting standards.

evial

这篇很好啊！