Nat.Medicine：罕见病FOP揭示新干细胞制造方法

rexhz

来源 科技日报
4 x, ]  u. L. E' S& a2010-11-24 9:29:24
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8 L- c( E  m5 t据美国物理学家组织网11月21日报道，哈佛医学院和哈佛牙科学院的研究人员在11月21日出版的《自然·医学》杂志上撰文指出，通过模拟一种罕见的遗传疾病，他们能够让成熟细胞退回到成人干细胞状态，新获得的这种干细胞能分化成各种不同类型的细胞，在培养皿和动物身上进行的试验都获得了成功。; u1 G# j( z6 _
哈佛医学院的细胞生物学家、哈佛牙科学院院长布约恩·奥尔森表示，新发现在个性化医疗和组织工程学领域具有重要意义。2 @! H- J* r$ w# k# R
进行性骨化性纤维增殖不良症（FOP）是一种罕见的先天性致残性疾病，全球约有1000名患者，其临床表现为病人的骨骼肌和软结缔组织会慢慢骨化而导致身体变得僵硬，目前还没有有效治疗方法。
0 H9 I3 t0 B! ^, |$ {" A哈佛医学院和波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的医学指导员戴米恩·美第奇发现，与普通骨骼组织不同的是，FOP病人体内病态的软骨和骨头细胞中包含有内皮细胞的生物标记。这让他产生了一个疑问，病人的软骨和骨头是否起源于内皮细胞呢？  T; E, q' o# }
美第奇和同事将引发FOP的变异基因转变为了正常的内皮细胞。令人意想不到的是，内皮细胞接着转化为了一种新的细胞类型，这种细胞能够分裂为骨头、软骨、肌肉、脂肪甚至神经细胞的成人干细胞或骨髓间充质干细胞。
$ w! o5 T& L5 }% \" e进一步的实验发现，不通过变异的基因来诱导这种转变，研究人员也能够使用两种特定的蛋白质（生长因子TGF-beta2和BMP4）中的任何一种来培养内皮细胞，这些蛋白质的细胞交互作用模仿了变异基因的作用，这给科学家提供了一种更有效的重组细胞的方法。之后，研究人员将这些重组的细胞分别放入培养皿中和动物身上，它们最终发育成了一组相关的组织类型。1 B  K- {4 P# @4 e
美第奇表示，这些新的细胞同骨髓间充质干细胞并不完全一样，理清这点非常重要，但它们都具备类似于骨髓间充质干细胞的潜力和可塑性。( g" S9 H+ N" F3 D7 `
奥尔森称，这套系统的强大性在于，这只是一个自然过程的重复，从这个意义上来说，与目前其他对细胞进行重组的方法相比，其人工干预更少。$ u" m" U; Q+ b& X! k# s/ \
全球FOP领域的专家、宾夕法尼亚州大学医学院的整形外科分子医学教授弗雷德里克·卡普兰也是该研究的合作者，他表示，新发现让人们首次知道如何利用这个过程来制造病人急需的额外骨骼。
% r1 \; V4 g# ?$ M) c美第奇和奥尔森回应称，这些发现最直接的应用将是组织工程学和个性化医疗领域。科学家相信，某一天，接受移植的病人可能会提取出自己的内皮细胞，然后进行重组，接着就可以长成他们需要的组织类型来用于移植，并且不会出现排斥反应。（生物谷Bioon.com）2 J4 z5 G! g- q1 j/ q; l
生物谷推荐英文摘要：
* U; e9 }8 X) S  a9 rNature Medicine doi:10.1038/nm.2252
# H* B* I( K7 H4 M( V+ H4 g* v/ d3 ?Conversion of vascular endothelial cells into multipotent stem-like cells( V; ]  {/ D* f
Damian Medici1, Eileen M Shore2,3,4, Vitali Y Lounev2,4, Frederick S Kaplan2,4,5, Raghu Kalluri1,6,7 & Bjorn R Olsen8
5 ]- ~! m9 R& F8 S0 y9 KMesenchymal stem cells can give rise to several cell types, but varying results depending on isolation methods and tissue source have led to controversies about their usefulness in clinical medicine. Here we show that vascular endothelial cells can transform into multipotent stem-like cells by an activin-like kinase-2 (ALK2) receptor–dependent mechanism. In lesions from individuals with fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), a disease in which heterotopic ossification occurs as a result of activating ALK2 mutations, or from transgenic mice expressing constitutively active ALK2, chondrocytes and osteoblasts expressed endothelial markers. Lineage tracing of heterotopic ossification in mice using a Tie2-Cre construct also suggested an endothelial origin of these cell types. Expression of constitutively active ALK2 in endothelial cells caused endothelial-to-mesenchymal transition and acquisition of a stem cell–like phenotype. Similar results were obtained by treatment of untransfected endothelial cells with the ligands transforming growth factor-β2 (TGF-β2) or bone morphogenetic protein-4 (BMP4) in an ALK2-dependent manner. These stem-like cells could be triggered to differentiate into osteoblasts, chondrocytes or adipocytes. We suggest that conversion of endothelial cells to stem-like cells may provide a new approach to tissue engineering.
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( Z! G( d1 _8 z$ R9 o“这种细胞能够分裂为骨头、软骨、肌肉、脂肪甚至神经细胞的成人干细胞或骨髓间充质干细胞"
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新闻中的这句话似乎有些含糊。原文章中的细胞示踪实验结果是三种：
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. F  c; ]0 b/ C) J" CThese cell-tracing experiments confirm endothelial cell differentiation to osteoblasts, chondrocytes and adipocytes.
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We suggest that conversion of endothelial cells to stem-like cells may provide a new approach to tissue engineering
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8 C3 v; a5 }6 h$ l5 I如果能把内皮细胞诱导来的“干细胞样细胞”分化为所有三胚层的细胞或组织，那就可以说是找到了一种新的（全能性）干细胞来源。
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“奥尔森称，这套系统的强大性在于，这只是一个自然过程的重复，从这个意义上来说，与目前其他对细胞进行重组的方法相比，其人工干预更少。”% b, _  ]% i! S, Q( A

2 Y; c; g( |( A$ T% c也可以说，真正的自然过程德重复，最好的途径是“直接转分化”，不需要经过“干细胞状态”，而且可实现体内操作。这个研究也正是从体内自然病理状态中找出了线索。当然，干细胞状态以及体外操作也有好处，可以大量地生产更广泛的品种，如果证明可以的话。
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* R7 N; c: e  m至于本研究对FOP病的意义，则不同于内皮细胞分化为干细胞样细胞的应用前景，而应该是反过来设法阻止体内纤维化过程？不太懂该疾病病理，请教行家。