干细胞移植后是如何在宿主体内发挥治疗作用？

sunsong7

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* V& T* A) ~7 ~/ j目前人们对干细胞移植后的作用机理了解十分有限，研究表明，异基因干细胞移植一段时间后很少在宿主组织中找到存活的外源细胞，甚至把灭活后的干细胞植入也能达到和活细胞同样的作用效果，那么，干细胞植入后到底是如何发挥作用的？
# [3 Y# P& i" R/ ~+ @3 P- m欢迎讨论以下几种可能性：+ r* T7 d" @+ t) k
1. 干细胞直接定植分化参与组织修复，如成骨作用？
; `; v; p: D' z# E( T/ y. O3 Q8 _2. 干细胞的旁分泌效应，通过分泌细胞因子改变微环境发挥机体调节作用？1 k3 N! ^3 m4 ^* m. f) f
3. 干细胞激活宿主内源性干细胞进行组织修复？" o4 D0 c' k! ~6 W
4. 干细胞与宿主细胞相互作用改变机体细胞状态，如免疫调节作用？& I$ c5 p5 Q% p2 g
5. 以上各种效应的综合结果？3 k+ a, _' y. W
6.  其它？
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附：干细胞的调控
3 J2 ?4 w2 E) q" X给出适当的因子条件，对干细胞的增殖和分化进行调控，使之向指定的方向发展。 6 T5 M# H6 T2 w+ e. e' m( \

; P/ I% f. z9 c# n: }7 E一、内源性调控+ l; j5 Z' z) Q8 D' v; p  M% ~
干细胞自身有许多调控因子可对外界信号起反应从而调节其增殖和分化，包括调节细胞不对称分裂的蛋白，控制基因表达的核因子等。另外，干细胞在终末分化之前所进行的分裂次数也受到细胞内调控因子的制约。 8 o+ ]  E7 f3 d/ i0 M- ~& t; D

) _8 \8 }4 C& j) d# p6 R（1）细胞内蛋白对干细胞分裂的调控 1 c8 t2 y% s7 a7 ^2 i) |3 U
干细胞分裂可能产生新的干细胞或分化的功能细胞。这种分化的不对称是由于细胞本身成分的不均等分配和周围环境的作用造成的。细胞的结构蛋白，特别是细胞骨架成分对细胞的发育非常重要。如在果蝇卵巢中，调控干细胞不对称分裂的是一种称为收缩体的细胞器，包含有许多调节蛋白，如膜收缩蛋白和细胞周期素A。收缩体与纺锤体的结合决定了干细胞分裂的部位，从而把维持干细胞性状所必需的成分保留在子代干细胞中。
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（2）转录因子的调控
+ m2 N' P8 ?1 _# U在脊椎动物中，转录因子对干细胞分化的调节非常重要。比如在胚胎干细胞的发生中，转录因子Oct3/4是必需的。Oct3/4是一种哺乳动物早期胚胎细胞表达的转录因子，它诱导表达的靶基因产物是FGF-4等生长因子，能够通过生长因子的旁分泌作用调节干细胞以及周围滋养层的进一步分化。Oct4缺失突变的胚胎只能发育到囊胚期，其内部细胞不能发育成内层细胞团 [1]。另外白血病抑制因子（LIF）对培养的小鼠ES细胞的自我更新有促进作用，而对人的成体干细胞无作用，说明不同种属间的转录调控是不完全一致的。又如Tcf/Lef转录因子家族对上皮干细胞的分化非常重要。Tcf/Lef是Wnt信号通路的中间介质，当与β-Catenin形成转录复合物后，促使角质细胞转化为多能状态并分化为毛囊。 1 J2 u; @( `9 z+ f% s! {' Q

( x9 U. y/ i( ?7 m/ @8 p/ d5 Y二  外源性调控   
/ d( N. {9 K$ }) ?除内源性调控外，干细胞的分化还可受到其周围组织及细胞外基质等外源性因素的影响。
: p+ Y0 T- r8 A) G$ f; X; e! ^/ q TGFβ信号不同亚通路成员Sax和Smox协同作用调控精原细胞的增殖。这一组合的发现进一步揭示了TGFβ家族信号通路 7 k6 W; x% d. R
TGFβ信号
% Y! ?/ [2 ]) m. }& }: D& K, h（1）分泌因子 / u- B0 r4 u: Q/ v9 O, r# W: P
间质细胞能够分泌许多因子，维持干细胞的增殖，分化和存活。有两类因子在不同组织甚至不同种属中都发挥重要作用，它们是TGFβ家族和Wnt信号通路。比如TGF家族中至少有两个成员能够调节神经嵴干细胞的分化。最近研究发现，胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）不仅能够促进多种神经元的存活和分化，还对精原细胞的再生和分化有决定作用。GDNF缺失的小鼠表现为干细胞数量的减少，而GDNF的过度表达导致未分化的精原细胞的累 4 ^1 t1 ^$ h" t

* v; G( y+ O( Z& l; mWnt信号通路的信号机制积。Wnts的作用机制是通过阻止β-Catenin分解从而激活Tcf/Lef介导的转录，促进干细胞的分化。比如在线虫卵裂球的分裂中，邻近细胞诱导的Wnt信号通路能够控制纺锤体的起始和内胚层的分化。
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（2）膜蛋白介导的细胞间的相互作用
% |4 K! u7 ]4 Z; l. [* q) S" E有些信号是通过细胞-细胞的直接接触起作用的。β-Catenin就是一种介导细胞粘附连接的结构成分。除此之外，穿膜蛋白Notch及其配体Delta或Jagged也对干细胞分化有重要影响。在果蝇的感觉器官前体细胞，脊椎动物的胚胎及成年组织包括视网膜神经上皮、骨骼肌和血液系统中，Notch信号都起着非常重要的作用。当Notch与其配体结合时，干细胞进行非分化性增殖；当Notch活性被抑制时，干细胞进入分化程序，发育为功能细胞。
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: N' q4 `8 H+ b" e* O5 J（3）整合素（Integrin）与细胞外基质 ! d7 E, H# w0 S5 O1 [
整合素家族是介导干细胞与细胞外基质粘附的最主要的分子。整合素与其配体的相互作用为干细胞的非分化增殖提供了适当的微环境。比如当β1整合素丧失功能时，上皮干细胞逃脱了微环境的制约，分化成角质细胞。此外细胞外基质通过调节β1整合素的表达和激活，从而影响干细胞的分布和分化方向。 / t& e4 k; n0 x
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三、干细胞的可塑性   ' r. w; K* G# B# N4 d2 M2 j( n
越来越多的证据表明，当成体干细胞被移植入受体中，它们表现出很强的可塑性。通常情况下，供体的干细胞在受体中分化为与其组织来源一致的细胞。而在某些情况下干细胞的分化并不遵循这种规律。1999年Goodell等人分离出小鼠的肌肉干细胞，体外培养5天后，与少量的骨髓间质细胞一起移植入接受致死量辐射的小鼠中，结果发现肌肉干细胞会分化为各种血细胞系。这种现象被称为干细胞的横向分化（trans-differentiation）[5]。关于横向分化的调控机制目前还不清楚。大多数观点认为干细胞的分化与微环境密切相关。可能的机制是，干细胞进入新的微环境后，对分化信号的反应受到周围正在进行分化的细胞的影响，从而对新的微环境中的调节信号做出反应。 克隆猪、克隆羊，其技术的机制原理和干细胞是一致的。
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还有一个问题 ，干细胞现在的注 射剂量一般是10的6次方左右，移植到宿主体内，肯定是有一部分细胞会死掉的，如何让他在宿主内死亡率减小，发挥最大作用

皮搋子

我一直在考虑干细胞注射后归巢性的问题，这部分归巢的干细胞能作为干细胞的主流进行复制和扩繁吗？如果它成了主流，那这个机体到底算是原来的那个还算是提供干细胞的那个？  x' B" O5 g( E  O6 I7 W0 S8 O" k
当归巢后，这部分注入的干细胞对原本的干细胞会产生什么样的影响？正反馈？还是激发？

jitianxing7021

学习当中！

savid888

目前的观点认为% R; M; x! C0 S' O
1，2占主导吧

hylok

撇开你的思路，也看不懂某些科学术语，我谈一下我的看法：2 K8 T8 e: I$ X# o3 i# R; w
    人体是一个平衡的整体，人体本身就具有相当数量的干细胞，而这些干细胞大多处于休眠状态，只有在急需的时候才会调动一些，为什么没有足够的干细胞供应，为什么人体没有进化出专门生产干细胞的器官？这本身就是人体调控的一种选择，干细胞治疗的短期效应是明显的，但长期而言，对人类而言，应该有很多负效应。& F- W# a  d7 _/ P+ _2 {
输入的干细胞对人体本身存量的干细胞乃至干细胞调动机制都会产生影响，就像人使用太多糖皮质激素会产生的很多负效应一样；使用干细胞治疗对于人类进化而言，超出了自然选择机制，就像人类使用抗生素一样，目前人类已经停止进化，如果人通过干细胞治疗达到大大延长寿命，甚至长生不老，对社会的冲击是巨大的，也未必总是好事。
) E4 z; N; k  T! J1 b5 b干细胞在人体发挥治疗作用的机制应该很简单，归巢作用就是内部调控机制产生的治疗作用。替换代谢掉衰老将死的细胞，通过分化产生大量的新生细胞，使器官和肌体重新焕发活力。& d, [3 u4 [; E7 |' j0 g; S6 W8 w4 U
多少干细胞才是恰当的？如何供给？对于急性损伤，我们无可选择地供应大量的甚至过量的干细胞，多余的干细胞也许会被吞噬细胞吃掉，也许会找个地方睡觉，对于抗御衰老而言，我觉得应该在肌体调控机制下提供有限数量的干细胞，而不应该采取冲击治疗。大剂量冲击给我的第一印象就是冲垮人体自身调控机制。

lilin1206

干细胞如果具有多能性，应该受到微环境的影响很大的吧

yunshi503

机体是个平衡体，在健康状态下保持平衡，疾病或衰老时，需要额外补充一些包括干细胞等因素参与调控，多余的又会被机体平衡掉。

sandy365

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我认为人体是一平衡的精密的“机器”，受自然环境，机体内部的各种因素的影响，甚至是精神因素某种情况下均可打破这种平衡。具体机制如影响各个器官的功能，三大物质的代谢，或者是基因表观遗传，甚至基因的突变。。。当打破这种平衡的因素不甚强烈时机体可以自我修复这种平衡，调动干细胞可能是其中的一环。超过人体自体干细胞的动员能力限度时，疾病就会不断恶化。自体干细胞移植应在一定程度打开了一扇有效治疗的大门，但还有许多事情需要我们去搞清楚。注射入体内的干细胞，仅仅只是作用于我们与期待的靶器官吗？即使是自体干细胞，我们每次培养的细胞形态学，表观遗传学也不一定是一致的，他们的作用机制会一样吗？潜在的危险是什么？这也许是干细胞只适于恶性肿瘤，白血病治疗的缘故吧？请高手指点。