中药对骨髓间充质干细胞向神经细胞分化影响的研究概况 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:24 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：赵剑华,陈林庆作者单位：730000 甘肃兰州,甘肃中医学院

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      【摘要】  　　骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)具有在体内及体外向神经细胞分化的潜能，为多种神经系统疾病的细胞治疗提供了新的思路。开展中药定向诱导间充质干细胞向神经细胞分化研究，可望为今后临床神经细胞移植提供安全有效的诱导分化剂，也可为中医药在间充质干细胞领域的应用开辟新的途径。
      【关键词】间充质干细胞　神经细胞　中药5 F" z" }  O6 w) Q0 ]' }
   　　The general research situation on influenceof which the mesenchymal stem cellswas induced differentiation into neuron byChinese herbal medicine' V. \+ D3 ~9 o' G# B

ZHAO Jian-hua,CHEN Lin-qing.Gansu College of TCM,GansuLanzhou730000，China
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【Abstract】 The mesenchymal stem cells（MSCs）,have the potential on the differentiating intoneuron both in vivo and in vitro.It offers new methods of cell treatment on several kinds of neural diseases.Developing the Chinese herbal medicine study on that MSCs are directional induced differentiationinto neuron,hope it can offer secure and effective inducibledifferentiation pharmaceuticaldosage form on clinicalneurontransplant,also hope it can find new approach on herb application in MSCs territory.9 v! v3 k( J2 t/ X( n
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【Key words】 mesenchymal stem cells; neuron; Chinese herbal medicine
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近年来，随着干细胞治疗的研究进展，骨髓间质干细胞（mesenchymal stemcells,MSCs)在神经系统疾病中的治疗作用，越来越被人们所重视。由于成年哺乳动物神经元损伤后无法再生，而骨髓间质干细胞具有多向分化能力，可以分化为神经细胞，故在神经元受损如脑梗死等疾病的治疗中具有一定的疗效，而传统中药作为诱导分化剂具有价廉、安全的优点，可望成为今后临床神经细胞移植安全有效的诱导分化剂，因此为临床神经系统损伤疾病的治疗以及新药的开发提供理论基础。
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1 骨髓间质干细胞

1.1 定义骨髓包括基质系统和造血系统，基质系统含有非造血组织的干细胞，它来源于中胚层的未分化的间充质细胞，具有能够分化形成至少7种组织细胞，因其有向中胚层和神经外胚层来源的多种组织细胞分化的能力，如骨、软骨、脂肪、纤维组织和骨髓支持基质等多种间充质组织，因而被称为骨髓基质干细胞(MSCs)或骨髓间充质干细胞［1］。6 C( U5 _! S; x7 y

1.2 来源 MSCs作为一种组织干细胞存在于多种组织中，不仅存在于骨髓、脐血和外周血中［2］，还存在于软骨膜、骨膜、肌肉［3］、脂肪以及骨小梁中［4］。目前研究较多的是骨髓来源的MSCs，骨髓基质是MSCs最重要的来源。目前MSCs的试验研究多取材于大鼠、小鼠，少数还有兔子、猴、狗、羊及成人、胎儿等。  O1 L( G% I9 B5 ?4 s$ d
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2 MSCs诱导成神经细胞的相关检测指标
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目前鉴定神经细胞多用免疫组化和RT-PCR法检测神经丝蛋白（NF-M）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经元特异性核蛋白(NeuN)［5］、巢蛋白（nestin）［6］、微管联合蛋白-2（MAP-2）、生长相关蛋白-43（GAP-43）［7］、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）［8］等的表达。

3 国内外诱导MSCs向神经细胞分化的研究现状
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近年来神经干细胞的发现和研究，对中枢神经细胞是不能再生的传统理论提出了挑战。Kopen、Brazel-ton等发现MSCs注射到新生小鼠脑内可分化为神经元和神经胶质细胞［9,10］。由此为神经系统的多种难治性疾病开辟了一条新的细胞替代疗法。虽然Woodbury等在体外用经β-巯基乙醇诱导MSCs分化的神经元样细胞虽然速度快、诱导分化率高，但神经元样细胞成活时间很短，临床实际应用价值不大［5,11］。目前中医药在这方面的研究有了新的进展，中医药素有滋阴补阳、强身壮体、增智健脑、抗衰老和调节免疫功能之功效，自2001年项鹏、夏文杰［12］等首次报道将成人MSCs用碱性成纤维生长因子(bFGF)预诱导，再用复方丹参注射液诱导，发现MSCs在诱导后，类似神经元形态，结果与硫代甘油对照组相似，但细胞存活时间较久。此后中药对MSCs的定向诱导分化作用引起了关注。近年来研究发现，中药丹参、麝香多肽、川芎嗪、三七总皂甙、黄芪、天麻、人参、当归、地黄多糖以及中药丹参联合神经生长因子等均可诱导MSCs定向分化为神经元样细胞，银杏内脂B也可促进成年大鼠神经干细胞向神经元分化。并且发现利用麝香多肽在体外将MSCs定向诱导分化为神经前体细胞后，再将此类MSCs源性的神经前体细胞植入横断性脊髓损伤大鼠模型和帕金森病大鼠模型中，发现此类细胞不但可在宿主体内成活、迁移，还能与宿主的相应组织发生整合，植入此类细胞还可促进宿主的神经再生，大大改善宿主的症状，使宿主的神经功能得以较大程度的恢复［12～18］。但神经干细胞需要在脑组织中获取，在人体中该项研究受到极大限制。骨髓间充质干细胞(MSCs)体内及体外具有向神经细胞分化的潜能，为多种神经系统疾病的细胞治疗提供了新的思路。近年来国内学者尝试应用中药体外诱导间充质干细胞定向分化为神经细胞，可望为中医药在间充质干细胞领域的研究和应用开辟新的途径。$ y- ]( W( P- A# V

4 研究中药诱导MSCs向神经细胞分化的意义

4.1 研究MSCs的意义虽然有学者应用神经干细胞、胚胎干细胞移植在治疗脑梗死等神经系统损伤性疾病中取得了一定的疗效，但若开展MSCs移植却有着更为明显的优势，特别是因MSCs来源广，取材容易，对机体损伤小，利用患者本人的骨髓获取的MSCs完全是自身遗传背景，可避免免疫排斥反应，并且无伦理学方面的困扰，更易于临床应用。因此，在中枢神经系统的细胞治疗中，MSCs是很好的细胞来源。
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4.2 研究应用中药诱导的意义 MSCs体外向神经细胞分化，国外研究较多使用β-巯基乙醇、二甲基亚砜、硫代甘油等作为诱导剂，但这些化学制剂均有一定毒性，不能应用于人体内。利用经临床验证的传统中药作为诱导分化剂具有价廉、安全的优点，可望成为今后临床神经细胞移植安全有效的诱导分化剂。/ N  \6 I3 X! I& T
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5 MSCs在中枢神经系统疾病治疗中的应用; s$ S+ s  z, _9 v. I

许多学者将MSCs移植进一些神经系统疾病动物模型中，如：遗传性脱髓鞘性神经病、脑卒中、脑外伤等，观察其治疗效果，以期探索一条治疗CNS疾病的新途径［19］。, M, ]0 `8 t2 s

如MSCs对Parkinson疾病的治疗，侯玲玲等［20］用实验证明了骨髓MSCs有望成为治疗PD 的种子细胞。MSCs对脱髓鞘性神经病的治疗，Sasaki M 等［21］也通过实验表明体内MSCs能分化成髓磷脂形成细胞并修补脱髓鞘的CNS。以及MSCs对脑中风疾病和对CNS外伤的治疗都表明MSCs在中枢神经系统疾病的治疗中有着广阔的应用前景。. |5 }2 y  m7 r

6 存在的问题( p5 m5 c3 c& X
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（1）MSCs分化成神经细胞的机制尚不清楚。目前已报道的用于诱导MSCs向神经细胞分化的中药大部分和β-巯基乙醇有共同之处，即抗氧化作用，推测它们的诱导机制可能与其抗氧化作用有关，但确切机制仍需要进一步探讨。（2）迄今尚没有一位研究者成功地诱导MSCs定向分化为某一种有功能的特定类型神经元，如DA 神经元。进一步解决如何控制MSCs向神经元方向定向分化，延长神经元的存活时间等问题，将有助于中枢神经系统损伤和退行性疾病的治疗。（3）中药诱导MSCs向神经细胞分化研究中，已证实一些中药具有在体外诱导MSCs向神经样细胞分化的作用，但在动物模型中，移植MSCs并同时应用这些中药诱导，能否增加MSCs分化为神经样细胞的阳性转化率。促进新生神经元存活；能否更有效的刺激宿主细胞分泌神经营养因子，促进神经损伤功能恢复；体外用这些中药诱导出的神经元尚未观察到递质的表达，如何才能诱导出具有合成和分泌神经递质功能的神经元；体外用这些中药从MSCs诱导分化形成的神经样细胞，用于动物体内是否具有神经样细胞的功能，仍需要进一步探索［22］。（4）还有姚晓黎等观察到参芪液在诱导hMSC分化为神经元样细胞的过程中，去除参芪液，观察到神经元样细胞又恢复为hMSC的外形，呈现宽大扁平或长梭形。基因检测显示逆转化的细胞基因表达与未分化hMSC相似。因此得出结论：参芪液可以促进hMSC分化为神经元样细胞，诱导分化过程可以出现逆转化现象［23］。此例可提示在用中药诱导MSCs向神经细胞分化过程中，诱导时间的长短也是个关键的因素，还有待进一步摸索。
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(编辑：守中)

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