脑缺血损伤与神经干细胞 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:23 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：陈小娱白波作者单位：泰山医学院神经生物学研究室，山东泰安  271000 7 s; R3 u/ X- X0 U6 X  W


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      【关键词】脑缺血损伤神经干细胞
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　　传统观点认为中枢神经系统的神经元是一种终末细胞，缺乏再生修复能力。但近年来的研究发现，成年哺乳动物的脑组织仍然可以不断产生新的神经元，从而证实了神经干细胞的存在。尽管新生神经元的数量较少，然而在病理情况下，这些神经元可能对脑功能的恢复起极其重要的作用。已有大量研究表明脑缺血损伤后，内源性神经干细胞大量增殖、迁移和分化，参与神经再生和脑组织功能的恢复。因此研究神经干细胞在脑缺血后的作用机制，为脑缺血的治疗提供了新的思路。

　　1神经干细胞参与脑缺血损伤的理论基础
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　　1.1神经干细胞及其分布% t% @) w* ]) x7 g# `
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　　1992年Roynald等先后从成年小鼠纹状体和海马中分离出神经干细胞［1］，首先打破了成年哺乳动物中枢神经系统不能再生这一传统观念，进而提出了神经干细胞的概念。神经干细胞（neural stem cell，NSC）是指具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力，能自我更新并足以提供大量脑组织的细胞。1998年Eriksson等人又在成人海马及侧脑室区证实有神经再生［2］。# h( {0 T7 E) }* j/ x

　　在胚胎发育过程中，神经干细胞几乎存在于所有的神经组织，包括大脑皮质、中脑、小脑、脊髓等。发育成熟后，神经干细胞在体内的数量大为减少，大部分进入“静止”状态，只有在激活的情况下参与机体的生理活动。目前已经证实,成年哺乳动物中枢神经系统中存在两个高密度NSC聚集区:侧脑室壁的脑室下区(subventricular zone，SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranular zone，SGZ)。用免疫荧光标记发现SVZ的神经干细胞参与嗅神经的再生；而SGZ的神经干细胞则发育形成颗粒细胞,参与海马神经元的再生。

　　1.2神经干细胞的生物学特性, u* h. w$ Z0 g- k) B5 Z

　　Gage将神经干细胞的生物学特性概括为：（1）来源于神经系统或能产生神经组织的细胞；（2）具有自我更新能力，指分裂增殖后的子代细胞仍能维持干细胞样属性，包括增殖能力和多分化潜能；（3）通过非对称分裂产生新的细胞，指神经干细胞经过一次分裂后产生两个不同的子代细胞，即一个神经干细胞和一个神经祖细胞，祖细胞在外界刺激因子的作用下可向多个细胞系的终末期分化［3］。

　　1.3神经干细胞的诱导分化- e/ d8 Z% y6 h0 ?# N2 `' X
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　　神经干细胞的诱导分化是指给予适当的相关条件，对神经干细胞的增殖和分化进行诱导和调节控制，使之向预定的方向发展。目前发现，神经干细胞的分化受基因及生长因子的调控，并与其所处的微环境有关。
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　　1.3.1细胞因子诱导分化的作用不同的细胞因子对神经干细胞发挥不同的效应。大量研究发现，表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）单独或相互作用可诱导神经干细胞的分化。bFGF促使干细胞向着生成神经元的方向分化，其刺激作用出现早，可维持较长时间，而EGF在神经干细胞增殖晚期促进神经前体细胞的增殖和分化，两者促增殖作用并不一致。bFGF在神经干细胞增殖早期发挥促有丝分裂作用，使神经干细胞获得对另一种作用更强的促有丝分裂因子EGF的反应性，在增殖后期，EGF对神经干细胞的增殖刺激作用明显增强［4］。bFGF和EGF不只是起到有丝分裂原的作用，也可促进细胞分化并决定细胞分化方向，且这两种生长因子作用的神经干细胞分化形成的神经元多为γ氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)能神经元。1 Q/ t4 P& V2 O7 w" y, S
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　　此外，其他一些细胞因子也调节着神经干细胞的增殖和分化方向。血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰岛素样生长因子（insulin growth factor，IGF）和脑源性生长因子（brain derived growth factor，BDGF）等均可促进神经干细胞向神经元方向分化。PDGF使bFGF反应性神经干细胞生成神经元的比例从50％增加到80％，可能与提高向神经元方向分化的祖细胞生存率有关。IGF和BDGF能使EGF反应性神经干细胞分化成神经元的数量增加4％～5％，可能是通过上调Brn4的表达来介导。睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）和白血病抑制因子作用于多潜能神经干细胞，诱导它们分化成星形胶质细胞。
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　　同一细胞因子对不同种属、年龄的神经干细胞分化方向发挥不同的效应。CNTF可诱导胚龄16d大鼠海马bFGF反应性神经干细胞向星形胶质细胞的转归从6％增加到98％，而使新生小鼠EGF反应性神经干细胞向小胶质细胞分化率从0％增加到20％。3 d( r# q, Q% s- M
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　　进一步了解这些细胞因子在神经干细胞增殖分化过程中的作用，特别是在体内的效应及分子生物学机制，有助于我们在临床或科研工作中直接诱导神经干细胞向所需的功能神经细胞定向分化，并能精确控制分化的比例，对应用神经干细胞治疗中枢神经系统疾病有重要意义。  ?) S7 n2 ]5 c
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　　1.3.2基因表达调控NSC分化的作用生物的表型变化主要由其内在的、所表达的基因确定。因此，基因水平对神经干细胞分化的干预，是诱导神经干细胞在体内增殖分化的基础。Bray曾报道，Notch基因是在NSC发育过程中调控神经干细胞定向分化、确定神经元数量的重要调控基因，主要由DeltaNotch信号通路完成［5］。Delta和Notch基因分别编码细胞表面的配体和受体，Notch受体通过与周围表达配体的细胞直接接触而被激活。其信号转导流程于Notch受体与配体结合后开始，受体的胞浆区从细胞膜上脱落并向细胞核转移，引起转录调节因子的改变，或将转录调节因子募集到靶基因上，实现对特定基因转录的控制。Notch基因激活时，干细胞进行增殖；当Notch基因活性被抑制时，干细胞进入分化程序，发育为功能细胞。由此推断，如果找到调控Notch基因信号转导的方式，就可能通过改变Notch基因表达来精确调控NSC的增殖分化过程和比例。此外，还有一些基因调控与NSC的定向分化关系密切。Null基因是甲状腺激素核受体转录因子超家族的成员，其表达可诱导神经干细胞向多巴胺能神经元表型分化。Nestin基因和Wnt1基因等也都与神经干细胞的发育及分化相关，尚需进一步证实。
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　　1.3.3微环境调控NSC增殖分化的作用Clarke等将成年小鼠的神经干细胞（用β半乳糖苷酶标记）注入4期鸡胚羊膜腔，发现部分胚胎形成鼠—鸡嵌合体，这些嵌合体中的鼠源性神经干细胞可发育成各胚层细胞，呈β半乳糖苷酶阳性，这提示NSC的分化还受所处微环境的影响［6］。微环境是指能对NSC产生影响的周围结构成分，它包括附近的神经营养因子、基质细胞和胞外基质。这些微环境信号对神经干细胞的分化发挥重要作用。Gage等将NSC注入成年脑组织的不同区域,结果发现随注入的NSC迁移的部位不同而呈现不同的分化方向。迁移到嗅球和海马齿状回的干细胞可分化成所在部位特异的神经元，而这些脑区以外的区域，注入的NSC均分化为胶质细胞。Nishino等也证实，将胚胎大鼠的NSC分别移植到帕金森病大鼠模型的双侧纹状体区，结果发现NSC在多巴胺耗竭侧纹状体更易分化为酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元，即多巴胺被耗竭的纹状体区提供了更利于NSC分化为多巴胺能神经元的环境［7］。综上所述，NSC在不同的脑组织中保持了多向分化的潜能，其分化方向取决于局部的微环境信号。

　　2脑缺血损伤与神经干细胞
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　　2.1脑缺血损伤后内源性神经干细胞的自身激活

　　近年来的研究发现，脑缺血可以激活脑内内源性神经干细胞的增殖、迁移和分化，以试图代偿和修复受损的神经组织，从而在一定程度上改善神经功能的缺损。

　　2.1.1侧脑室下区侧脑室下区的神经干细胞在脑缺血时出现增生，并有向缺血损伤的纹状体迁移的现象。Parent等制作局灶性脑缺血模型，采用5溴脱氧尿嘧啶核苷（5bromodeoxyuridine，BrdU）标记分裂细胞观察脑缺血后SVZ神经干细胞增殖、迁移和分化的情况［8］。结果发现，脑缺血后10～21 d，SVZ的神经干细胞明显增殖，并且从SVZ到同侧缺血纹状体呈梯度排列，深入纹状体约2 mm；缺血后35d新纹状体BrdU标记细胞向神经元分化，新生神经元表达缺失坏死神经元的标记物。Zhang等也报道，用BrdU标记脑内新生成的细胞发现，大脑中动脉闭塞（MCAO）后2～14 d，缺血侧SVZ的增殖细胞数明显增加，且在缺血后7d达到高峰；缺血后14 d，SVZ和嗅球的BrdU阳性细胞数增加一致，并且在缺血侧SVZ存在大量唾液酸—神经细胞黏附分子（PSA—NCAM）免疫反应阳性细胞［9］。PSA—NCAM常作为神经干细胞迁移的特殊标记物，其表达与神经干细胞的迁移和神经回路的形成有关。这些结果提示局灶性脑缺血能诱导缺血侧SVZ神经干细胞的增殖、迁移和分化。脑缺血后的神经再生对神经系统结构和功能恢复具有重要意义。现已证实，脑缺血后分化的神经元开始替代坏死的神经元重建神经回路并发挥作用。Arvidsson等报道,大鼠大脑中动脉闭塞后SVZ神经干细胞发生增殖,增殖的细胞向缺血损伤的纹状体迁移，并向神经元分化，新生神经元与苍白球和黑质建立纤维联系,替代坏死的神经元，部分重建基底节的运动环路［10］。以上动物实验证明了新生神经元能够部分替代损伤缺失的神经元而修复神经功能的缺损。

　　2.1.2海马齿状回脑缺血也能激活海马齿状回的神经干细胞，新生细胞向颗粒层迁移，大部分分化为成熟的神经细胞。Takagi等研究发现，成年小鼠短暂性全脑缺血损伤再灌注3、7和10d后，SGZ的BrdU标记的阳性细胞数显著增加，尤以7 d时神经干细胞数量最多，提示海马齿状回的神经干细胞发生增殖［11］。沙鼠全脑缺血10min后再灌注1～2周，海马齿状回BrdU标记的阳性细胞数增加了12倍，在缺血后11d达到高峰，增殖的细胞从海马齿状回迁移到颗粒细胞层，并在缺血后26d表达NeuN（神经元标记蛋白）和MAP2（神经胶质细胞标记蛋白）。以上研究表明，对缺血性损伤，海马齿状回的神经干细胞作出增殖反应。
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　　脑缺血后致使海马损伤，可能与SGZ的神经干细胞增殖有关，但也有报道称神经干细胞的增殖并不是直接由缺血损伤所致，神经干细胞增生通常出现在脑缺血1周以后，且一侧局灶性脑缺血也能促进对侧大脑海马齿状回的神经干细胞增生。Takasawa等研究了永久性局灶脑缺血后对侧半球海马齿状回的神经干细胞反应，结果发现脑缺血后7d，BrdU标记的阳性细胞数量增加了6倍，这些新生细胞超过80％表达NeuN（神经元标记蛋白），10％表达GFAP(星形胶质细胞标记蛋白)；缺血后28d，BrdU阳性细胞数量下降［12］。

　　2.1.3大脑皮层、室管膜、室管膜下区及脉络丛局灶性脑缺血还能激活大脑皮层、室管膜、室管膜下区及脉络丛的神经干细胞。Gu等应用光电栓塞法探测脑缺血损伤区新生细胞的组成，经免疫组化染色发现，在缺血损伤皮层出现BrdU标记和神经元标记共同阳性的细胞。另外，Li等用Wistar大鼠大脑中动脉阻塞模型结合BrdU标记，证实了脑缺血后2、4、7、14、21和28d室管膜、室管膜下区和脉络丛细胞发生了明显的变化［13］。结果发现，脑缺血后2～28d，BrdU标记细胞存在于多层室管膜细胞和室管膜下区细胞形成的小丘中，散在分布于脉络丛细胞。其中，室管膜、室管膜下区和脉络丛的BrdU阳性细胞亦表达NeuN和GFAP，提示脑缺血激发这些部位神经干细胞的增殖、分化，并参与脑缺血后的神经发生。$ Z- g6 S9 h4 D3 u9 Y9 h' h3 T/ p
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　　脑缺血后神经元增殖表现出一定的时间规律，即损伤后神经元再生的高峰介于缺血后第7～11天之间，缺血2～3周后神经元再生开始下降，约3～6周下降至正常水平。也有学者研究发现，脑缺血与神经干细胞增殖并不是呈直线关系。轻度缺血损伤可促进神经干细胞的增殖，而重度缺血损伤则会导致干细胞数量的明显减少。

　　2.2脑缺血损伤后内源性神经干细胞的激活机制9 |  _8 T* M0 Y1 O+ `( D3 ?7 l
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　　大量的研究已经证实了脑缺血可以激活内源性神经干细胞。因此，掌握自体神经干细胞原位激活的调控机制，可以使机体自身修复脑缺血损伤成为可能。但是缺血后神经干细胞自身激活的机制十分复杂，受到多种因素的影响，目前较为明确的是兴奋性氨基酸受体途径、细胞因子、炎症与凋亡等参与了缺血诱导的内源性神经干细胞激活。
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　　2.2.1兴奋性氨基酸受体途径兴奋性氨基酸受体途径参与神经干细胞的增殖分化。正常状态下，NMDA受体拮抗剂MK801或AMPA受体拮抗剂NBQX对沙土鼠海马齿状回的神经干细胞增殖起促进作用。而脑缺血状态下，MK801和NBQX对神经干细胞的作用则相反。Arvidsson等发现，MK801可以完全阻断脑缺血2h引起的神经干细胞增殖，同时也抑制了脑缺血后海马CA3区突触素的表达，提示兴奋性氨基酸受体活性下降对脑缺血诱导的神经干细胞增殖及突触的形成有抑制作用［14］。
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　　2.2.2生长因子和细胞因子脑缺血后多种生长因子和细胞因子的释放增加可能是神经干细胞激活的另一个重要原因。短暂性脑缺血再灌注后1h，海马区的bFGF2mRNA水平开始升高，一直持续到2w后，其表达的时间与脑缺血后神经元再生的规律基本一致。Jin等研究发现低氧介导的体外培养大脑皮层神经干细胞再生时，干细胞因子（SCF）水平增高，而这种增高能促进正常氧含量下培养的细胞与BrdU的结合；在体内实验中，脑缺血后SCF的受体ckit在海马齿状回和侧脑室下区的表达也升高，由此提示干细胞因子参与了缺血诱导的神经再生［15］。由此可见，脑缺血损伤后bFGF2和SCF可能参与SVZ和SGZ的神经再生过程。

　　另外，脑缺血也促进脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的表达，这些因子具有促进神经干细胞增殖分化及新生神经元存活的作用，但这一观点目前仍存在争议。Larsson等将携带有BDNF基因的腺病毒载体注入海马后，BDNF在海马的长期表达并没有促进海马的神经再生，反而抑制齿状回颗粒细胞的再生［16］。' P1 B8 Y4 j2 B
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　　睫状神经营养因子也是调节脑内神经干细胞增殖和分化的重要因子。缺血性脑损伤可诱导损伤部位CNTF表达和合成增加，CNTF表达水平的增高不仅可以保护受损的神经元，而且还可以促进脑内神经干细胞的增殖并向星形细胞和小胶质细胞分化。5 g) ?: t" L' x6 a
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　　2.2.3炎症与凋亡炎症机制参与脑缺血后的神经再生。Kumihashi等实验发现，乙酰水杨酸可以减少脑缺血后神经干细胞的增殖［17］。由于乙酰水杨酸是环氧合酶的非特异性受体，提示环氧合酶和前列腺素在缺血后神经细胞增殖中可能发挥重要作用。凋亡在神经再生中也发挥作用。caspase通路的抑制剂可降低海马齿状回凋亡的发生，同时可以增加该区增殖细胞的数量。- b3 g* @3 W  z2 I
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　　2.2.45HT和EPO5HT是神经元前体分化为神经元的启动信号，它可以促进皮质和海马神经元的分化。缺血性脑损伤可使脑组织中5HT的释放增加，从而调节脑缺血后神经元的再生过程。Brezun等发现，抑制5HT合成和选择性破坏5HT神经元，均可减少海马齿状回和侧脑室下区新生细胞的数量［18］。后来继续研究发现，彻底破坏背侧和中缝核5HT神经元可导致BrdU和PSA—NCAM阳性标记的新生颗粒细胞长时间减少，提示5HT可能是成年动物颗粒细胞增殖的正性调节因子。# M6 O5 N7 \5 ]* Q3 X+ b, ?

　　脑缺血后促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）水平的升高也可能是影响脑缺血后神经再生的因素之一。脑缺血缺氧可诱导EPO在星形胶质细胞的表达，引起EPO水平升高，同时EPO受体在侧脑室下区的表达也升高。脑缺血后脑内EPO及其受体水平的升高是一种内在的缺血反应，有助于神经干细胞向新生神经元的分化和脑缺损功能的恢复。将EPO注入成鼠侧脑室后，EPO作用于神经干细胞促进神经前体细胞的迁移，增加嗅球新生神经元的数量，而EPO抗体则减少上述迁移细胞的数量。可见，EPO也参与了缺血后内源性干细胞的激活。" }% X2 x) K% L! W( g5 Q: j
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　　2.2.5钙超载有研究发现脑缺血后缺血侧海马神经元环路中电变化活动可能是激活该侧神经干细胞增殖的重要机制之一。Yamada等通过研究离子通道发现干细胞增殖受到Ca2＋通道的调节，脑缺血后Ca2＋通道持续开放，引起细胞内离子变化，分泌大量支持细胞分裂后存活的因子，激活干细胞进入细胞周期［19］。4 }. R. m0 c" S' H$ o4 Q

　　2.3内源性神经干细胞原位激活治疗脑缺血损伤

　　Nakatomi等发现，成年沙土鼠缺血性脑损伤后从脑室内注入EGF和bFGF可显著激活内源性神经干细胞，并增殖迁移至海马［20］。1月后，受损海马区的CA1锥体神经元增加50％，并且强烈表达微管相关蛋白和突触素（它们参与调节神经递质的释放、轴突的生长和突触的成熟）。电生理记录显示新生的神经元已整合入脑的神经环路，部分恢复已受损的神经元回路结构和回路功能。此外，水迷宫试验(海马功能的粗略试验)显示，大鼠神经功能缺损症状明显改善。这些发现提示，脑缺血损伤可以激活自体NSC的增殖、迁移和分化，以设法修复或部分代偿因缺血而致的功能缺损。6 |) U7 Y) a! Q0 T' v8 G
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　　20世纪90年代从胚胎脑和成年脑内均分离出有自我更新和多种分化潜能特性的神经干细胞，这一发现使人们看到了神经系统疾病治疗的新曙光。利用内源性神经干细胞治疗脑缺血疾病解决了干细胞的来源问题，而且不存在伦理学的争论和免疫排斥反应。但内源性神经干细胞的数量有限、增殖的神经干细胞极少向神经元分化而且调节干细胞增殖、迁移、分化、存活和突触形成的因子不足，使得治疗效果不尽人意。因此进一步探讨脑缺血后内源性神经干细胞增殖和分化的内部条件，利用一些手段扩大内源性神经干细胞的作用，促进其增殖并向缺血坏死灶迁移，诱导分化为神经元，使细胞实现自我修复，有待于我们深入的研究。4 i- X0 }2 z9 f8 T+ c2 R% B* N
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