“了解肿瘤，关注肿瘤干细胞”-No. 2010-8-（6）EMT 与 肿瘤转移

饶冠华

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; V) p) I' U  g, R6 t7 S“了解肿瘤，关注肿瘤干细胞”-第六期：No. 2010-8-（6）
0 e, @8 g, x% N7 A& u' A9 g3 ^2 \- A) v. G  T1 w" `; h9 M6 e
活动时间：2010-8-16~2010-9-10% J1 y4 a6 {0 i: }% N

: X( B2 {1 S. T; V讨论话题： EMT与肿瘤转移的关系     ; \* m" H  X( e+ |' d8 k  a& h
1. EMT是什么？
$ ~8 Z7 i/ G! I2. EMT在肿瘤转移中的作用？
5 L3 W5 c. J3 v, h( d3. EMT这个现象到底存不存在？是实验假象还是真实存在？% e/ F+ N0 d2 ~/ @
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+ j! b# b" \: V$ {在讨论这个话题之前，推荐大家先看两篇文献：
: H9 m& G. u6 z0 O1. J Cell Biol. 2006 Mar 27;172(7):973-81.8 V' B/ q2 G/ s) H9 U0 K2 k: O- ^

. ^3 C/ y6 G9 ?# H9 D6 AThe epithelial-mesenchymal transition: new insights in signaling, development, and disease.+ k+ m, ^+ X+ `1 x: h  j7 @3 y/ |
Lee JM, Dedhar S, Kalluri R, Thompson EW.
  T9 p6 P8 K; ~& Q7 N0 U# t. Z3 j/ `6 f9 E, ^
Department of Biochemistry, Microbiology, and Immunology, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1N 6N5, Canada.
: F' l) m+ V! z# E+ L; Y$ y5 v( B9 j, A; u7 a+ b# }- K/ j0 e, M0 C
Abstract
6 t, W" D$ d( Y% l- ?6 yThe conversion of an epithelial cell to a mesenchymal cell is critical to metazoan embryogenesis and a defining structural feature of organ development. Current interest in this process, which is described as an epithelial-mesenchymal transition (EMT), stems from its developmental importance and its involvement in several adult pathologies. Interest and research in EMT are currently at a high level, as seen by the attendance at the recent EMT meeting in Vancouver, Canada (October 1-3, 2005). The meeting, which was hosted by The EMT International Association, was the second international EMT meeting, the first being held in Port Douglas, Queensland, Australia in October 2003. The EMT International Association was formed in 2002 to provide an international body for those interested in EMT and the reverse process, mesenchymal-epithelial transition, and, most importantly, to bring together those working on EMT in development, cancer, fibrosis, and pathology. These themes continued during the recent meeting in Vancouver. Discussion at the Vancouver meeting spanned several areas of research, including signaling pathway activation of EMT and the transcription factors and gene targets involved. Also covered in detail was the basic cell biology of EMT and its role in cancer and fibrosis, as well as the identification of new markers to facilitate the observation of EMT in vivo. This is particularly important because the potential contribution of EMT during neoplasia is the subject of vigorous scientific debate (Tarin, D., E.W. Thompson, and D.F. Newgreen. 2005. Cancer Res. 65:5996-6000; Thompson, E.W., D.F. Newgreen, and D. Tarin. 2005. Cancer Res. 65:5991-5995)., ^2 `6 g/ ^3 E' `

. t1 n+ E/ |+ Q  L- hPMID: 16567498 ' r% g/ t: ^& o2 c0 d6 I
1 s2 m3 }  a/ h' }, L* @

( Z. Z1 \7 @6 j& Y  L. e& f* k" Z0 X+ A* j2. Cancer Res. 2009 Sep 15;69(18):7135-9. Epub 2009 Sep 8.
7 f2 I+ W8 J/ Z! s: y+ P$ `; w3 M. Q4 {. u
Epithelial-mesenchymal transition and cell cooperativity in metastasis.4 k4 J1 A3 w8 r# y; Z  Q: B$ A
Tsuji T, Ibaragi S, Hu GF.
  o$ w2 u* M! A& _8 C
( B% r1 d7 A$ V8 [# v/ SDepartment of Radiation Oncology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA.' Y( e: \$ E7 b, G
$ q8 K" M* e. W3 ~1 |# H
Abstract
) s3 A9 a" Y) Y5 `7 XThe role of epithelial-mesenchymal transition (EMT) in metastasis remains controversial. EMT has been postulated as an absolute requirement for tumor invasion and metastasis. Three different models including incomplete EMT, mesenchymal-epithelial transition (MET), and collective migration have been proposed for the role of EMT in cancer invasion and metastasis. However, skepticism remains about whether EMT truly occurs during cancer progression, and if it does, whether it plays an indispensible role in metastasis. Our recent findings suggest that EMT cells are responsible for degrading the surrounding matrix to enable invasion and intravasation of both EMT and non-EMT cells. Only non-EMT cells that have entered the blood stream are able to re-establish colonies in the secondary sites. Here, we discuss an alternative model for the role of EMT in cancer metastasis in which EMT and non-EMT cells cooperate to complete the entire process of spontaneous metastasis.
6 m$ d: p$ v% k) V- V" J8 H* c4 ~
* T; ]* c  F( y4 fPMID: 19738043 2 [# u3 n1 ~4 Q/ g/ P/ u  M- c* z

* u; {1 S8 B6 w* ]& R6 l/ B
6 K  n: G; G) z+ \. p5 ?6 A------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9 h7 w8 f& }9 a$ S% h8 ~1. 关于epithelial cells 和 mesenchymal cells 的特点，以及EMT一些性质。 请参考以下PDF文档
" F2 Z# W3 L# a3 |& ?
% S+ Q. m* f+ J# L6 F, w& y# E1 b( T" O+ s

( C- ^9 M' N: p# `: ?0 i2. 关于EMT，看到版面上有些战友对EMT嗤之以鼻，甚至很不屑，我觉得，怎么说呢...有些可惜...EMT在体内环境下，是有发生的，具体可以看以下图片。
% l9 v  T9 q0 ?9 |
/ W& W! o2 L2 u9 f4 x! v目前对EMT争议比较大的就是EMT在肿瘤转移过程中到底起什么作用？3 y8 H. X  C+ ]( G

& [- l; X5 }3 W. T& J关于这点我想先看看各位战友看完这两篇文献之后的讨论情况，再发表评论。关于我对EMT的观点，将会在48小时之内补充在本帖下面。希望大家多多参与讨论。
% u- |* [' h1 D0 U; K' j
  k; [0 v, r! J) b; Y1 S4 q--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------0 m. z0 v0 }9 e! ^0 q$ s- J
下面说说我自己关于EMT的观点吧：; B! i" X9 ]- }" x9 q$ Y
1. 关于EMT存不存在，我的观点是，EMT在in vivo 的环境下是绝对存在的。并且在肿瘤转移过程中扮演着很重要的角色。/ v3 K, N9 k) X7 N% f8 H3 A
2. 那么EMT在肿瘤转移过程中到底起着什么样的作用呢？我想这也是大家关注的重点吧。& `) j2 a& [/ S/ T
那么简单地说一下自己的看法：EMT在肿瘤转移过程中最大贡献之处，如“文献2”中所讲，是能够分泌一些蛋白酶水解基底膜以及肿瘤外围的胞外基质，为后面其它肿瘤细胞的转移侵袭进入血液循环系统打通通道。另外，EMT转变之后的肿瘤细胞迁移能力变强，这样更加方便肿瘤细胞逃逸原位环境。
, N3 I! t7 M, [3 \/ R% ]3. 关于EMT，这里需要特别强调的是（相信很多人在这个方面都存在误解），EMT在大部分情况下，都是一个可逆的变化过程。所谓可逆，就是一旦周围环境（microenvironment）发生变化，那么EMT的肿瘤细胞就可能发生MET回复其上皮细胞的特点。EMT只是一个临时的状态，而不是肿瘤细胞发生的一个恒定变化。这也是为什么战友marrowstem站在临床的角度说EMT似乎不是那么真实的原因。在肿瘤微环境中，包括tumor stroma，很多因子以及stroma cell都能促进肿瘤细胞发生EMT转变，还有缺氧环境，而一旦把这些外界因素从肿瘤细胞周边去除之后，肿瘤细胞又很快会恢复成上皮样细胞。发生EMT的细胞并不表示恶性程度的改变，只是从一种状态转变成另外一种状态。4 X6 Y) C/ k/ e4 W- ^, i8 u2 c: C
因此整个过程我们可以理解成这样：; J* t/ R% U2 M) o! e6 h
. ]- y1 R9 o; q8 {( Z2 L

mckf111

提供一篇文献 综述转移的模式: E! D5 Z$ `6 W

6 I5 J2 K5 F& Z2 D+ }8 JEMT肯定是存在的 即便不是很完整 想想连iPS都可行 还有何不能为9 u, B/ g# t& _
但EMT却必不是侵袭过程中必经的一个步骤 何况 在大部分恶性肿瘤被发现时转移已然发生 体内微转移灶丛生 所以研究EMT的临床意义不会太大（个人意见）/ d* L2 j, Q5 A4 ^. v4 J* Q; Z
作为科研 有人可能认为EMT是对于转移机制来说是一片新土壤 值得深究 但我估计 研究一段时间后 人们会发现这不过是肿瘤细胞对于周遭环境和自身进展所做的一系列适应性变化而已 并不值得大书特书

marrowstem

临床病理学家往往怀疑EMT这个概念的正确性Tarin等在《Cancer Research》上发表负面观点的综述，说癌的EMT属于谬论，是源于缺乏临床病理经验的人对组织切片上的病理改变的错误解读。1 {  ]1 g% \7 B8 V" [+ R
    Tarin还曾拒绝癌症EMT学术会议的邀请，声称他不愿浪费3天的时间听人们空谈不存在的课题。

marrowstem

反对癌症EMT概念的理由，首先是病理学家在显微镜下并未观察到肿瘤改变的EMT现象；其次，认为用于EMT的标记，如Vim并非间叶特异性，缺乏可靠性；再者，恶性肿瘤遗传不稳定性，某种基因表达并不表明肿瘤细胞的系特异性改变；最后一点，胚胎发育的EMT具协调性与同步性系列改变的概念被并不适用于肿瘤杂乱的组织病理变化特点。

mckf111

回复 3# marrowstem
: P: n. [/ F* W- A2 S+ R文献
; E, ^5 \6 f: _$ n. |! [

fafa

关于EMT，确实有争议，因为EMT毕竟只是一种学说、假学。例如有学者认为能发生转移的癌细胞是EMT化的，但有学者认为是EMT细胞开路，真正能在远处转移的是非EMT细胞，还有认为EMT就是热一时的谬论，或者热过之后就什么都不是了。

xuweicmas

学习中

sanhuo

这个话题的争议是比较多
) }1 K, \, o, F" D* _不知道现在国内有没有做方面的

zhangttbb

EMT和MET是肿瘤发展的必经之路？可能并不是这样，但在许多上皮癌中确实可以解释许多问题。病理学家的反对是正常的，其实对肿瘤干细胞的反对也是基于功能性定义满足不了病理学家对肿瘤干细胞形态学的定义。即使有这些不同意见，肿瘤方面关于EMT和MET的研究也一直在发展，看看pubmed上的文章就知道了，就近两个月的文章已经上百之多。

zhangttbb

但也可能没有突破性发现，就像06~08年肿瘤细胞与成体干细胞融合导致肿瘤干细胞的理论，尽管理论很吸引人，但受限于技术，只能发展到明确肿瘤里有成体干细胞或者骨髓间充质干细胞的基因表达，但是BMSC直接恶变还是BMSC与损伤细胞融合后突变，亦或是BMSC直接趋化到肿瘤细胞形成融合细胞，都无法进一步得知，但这种融合细胞理论可以解释一些现象，如不同类型的肿瘤如何表达相似的基因型，肿瘤早期阶段为何频繁出现非整倍体特征，而不是仅在关键基因的突变（二次打击学说）。