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作者：何觅春 李静 赵春华作者单位：中国医学科学院基础医学研究所、中国协和医科大学基础医学院 组织工程研究中心，北京 100005
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# k& h3 j, Q- w# r1 ^$ x 【摘要】 氧对于几乎所有的生命都是必需的，它维持能量代谢及细胞的功能，但机体多种细胞是处于生理或病理性低氧状态中，而体外细胞实验一般是在20％氧浓度下进行，并不符合生理状态。直到最近，关于低氧对于间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）的影响有了一系列的研究。体外实验表明，适度低氧下MSC的生长和存活能力更好，氧浓度可以影响MSC向成骨、成软骨、成脂的分化倾向，低氧能提高特异性受体和配体相结合所介导的迁移。低氧可影响胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞的生理学特性也是一证据。干细胞对缺氧反应的分子机制主要涉及低氧诱导因子1 (hypoxic inducible factor1，HIF1)信号通路。本文综述了低氧对MSC的存活、增殖、分化和迁移的影响，以及涉及HIF1等的分子机制。
1 q- r( P- e2 X" F0 u b: }6 W 【关键词】低氧；间充质干细胞；细胞增殖； 细胞分化； 细胞迁移9 _; O+ \; j- q" _
Effect of Hypoxia on Mesenchymal Stem Cells ——Review
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. i( S) z2 p. U2 v, Y* ]* xHE MiChun, LI Jing, ZHAO ChunHua
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Center of Tissue Engineering, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences， School of Basic Medicine Peking Union Medical College, Beijing，100005, China
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AbstractOxygen is issentialfor life，but cultivation of cells is usually performed under 20％O2 , that do not replicate normal physiological hypoxia or pathological hypoxia conditions in the body. Recently, the effect of hypoxia on mesenchymal stem cells (MSCs) has been studied, under physiological hypoxia, MSCs thrive well, and the abilitydifferentianing to osteoblast, chondrocyte andadipocyteas well as the ability of migrationare changed. Hypoxia changes the physiological characteristics of embryonic stem cell, hematopoietic stem cell and neuron stem cell as well. The mechanism of these responses might be primarily involved in the hypoxic inducible factor1 (HIF1) signal pathway. This review emphasizes that hypoxia is an important factor onall major aspects of stem cell biology including survival, proliferation, differentiation, and migration, and the mechanism involved in HIF1 signaling pathway behind these responses was also discussed." @: O! E9 r7 F! B* g
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Key wordshypoxia; mesenchymal stem cell; cell proliferation; cell differentiation; cell migration# [: V- Y5 y0 l- G& O1 p
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间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有强大的自我更新及多系分化潜能，体内移植后可以迁移至损伤的部位（多数为缺血缺氧的环境）修复相应的组织。干细胞体外增殖分化的研究通常是在20％O2的条件下，然而体内氧浓度显著低于此值，动脉血氧浓度约为12%，组织的平均氧浓度约为3%,MSC的主要积聚部位骨髓的氧浓度为1%-7%, 富集干细胞的胚体氧浓度更低，而且处于一种动态变化之中。通常所谓的低氧更符合生理状态，过高浓度的氧对细胞反而具有损伤应激作用。除生理性低氧外，机体经常会有病理性低氧的发生，如心肌梗塞，脑卒中等，这时相应的组织细胞处于缺血缺氧的状态中，尽管缺血的组织氧和营养都不足，但缺氧可单独影响细胞的生理学特性。那么在低氧下，MSC的存活、增殖、分化，以及迁移能力有什么样的变化呢？
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4 q# [: M; G% b3 F" \9 m: x低氧对间充质干细胞凋亡和存活的影响1 y. G' ?( h; t6 G+ k3 S
$ q" H/ w3 Q6 d+ K干细胞移植研究是一大热点，但移植到缺血的部位后不是所有细胞都可以存活。实验证明，适度的低氧并不引发MSC凋亡。虽然Geng［1］将MSC注射到发生心肌梗塞SCID小鼠的心室，4天后99%的MSC死亡；Zhu等［2］将MSC置于低氧（3％O2）及无血清的条件下（模拟缺血环境）培养， 细胞中caspase3(半胱天冬蛋白酶3)活性增高，发生依赖caspase的凋亡，但单独的低氧条件不能增高caspase3活性，诱导凋亡的效应不明显，只是能提高无血清诱导的凋亡效率。此研究结果表明，MSC对缺血缺氧的环境敏感，但导致其凋亡的主要因素不为低氧。Follmar等［3］发现,在0.1% O2（极度低氧）下兔来源的干细胞死亡增多，但他们同时证明在有限的氧浓度下干细胞依旧可以存活。Greijer等［4］的实验表明,缺氧的严重程度决定着细胞凋亡或者适应缺氧而存活， 0.5％ O2可以启动细胞的凋亡，从而阻止低氧诱导突变的积累，在此过程中存在着复杂诱导凋亡和抗凋亡间的平衡，涉及低氧诱导因子1（hypoxic inducible foctor1, HIF1）与多种因子的结合，如胚胎干细胞在0.5% O2的条件下，HIF1诱导VEGF表达升高，若抑制VEGF的表达，细胞凋亡数增加10倍［5］。用适当的基因修饰后，MSC对缺血缺氧的耐受力提高。缺血的组织中缺氧/再灌注、炎性因子、诱导凋亡因子等是导致细胞死亡的因素，而HO1（血红素加氧酶）是抑制这些因子的关键成分。将转染HO1基因的MSC及对照组细胞移植入发生急性心肌梗塞的小鼠心脏，7天后实验组的移植细胞存活率比对照组高3倍［6］。而Akt1（蛋白激酶B）修饰的MSC也能更好的存活于缺血缺氧的环境，可有效抑制大鼠缺血心肌的重塑，完全纠正心脏的舒缩功能，修复的心容量比未用Akt1修饰的MSC所修复的高4倍［7］。
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8 f( M: A" S+ f8 i. J* @. n中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2007; 15(2)低氧对间充质干细胞的影响低氧对间充质干细胞增殖和原始状态7 \; N" ?6 g2 A5 {
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的影响MSC主要来源于骨髓，骨髓是一典型的低氧环境。体外实验证实，低氧可抑制MSC分化而有利于增殖。D′Ippolito等［8］将骨髓来源的多能成体干细胞于3%氧浓度下培养3天后，数目比21%氧浓度下培养7天多3倍。Grayson［9］将人来源的MSC于2% O2 条件下在三维支架中培养1个月，与20% O2相比，低氧下的MSC有一延长的停滞期来适应培养条件，然而在随后的培养期间一直处于增殖状态，产生集落形成单位的能力显著增高，且干细胞标志性基因表达水平更高。Bosch等［10］ 分离培养猪来源的MSC，同样发现其在低氧条件下增殖能力增强。- y$ E+ K2 k2 U; v+ w3 v
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低氧可维持关键性干/祖细胞因子pref1（前脂肪细胞因子）的表达［11］。另有实验表明，低氧培养条件下MIAMI (marrowisolated adult multilineage inducible) 细胞OCT4、REX1、 SSEA4（胚胎阶段特异性抗原4）mRNA的表达比常氧下高，端粒逆转录酶的活性增加，即使在成骨诱导条件下，低氧使成骨标志性基因的表达受到抑制，而干细胞标记物的表达没有改变［8］。Lennon等［12］将培养的原代或者第一代大鼠MSC移植入同基因受体鼠，与常氧下培养相比，低氧下培养的细胞在体内表现出更强的成骨能力；Xie等［13］证实，MSC经低氧预处理后更易向心肌样细胞分化。这些研究者推测，低氧是保持干/祖细胞未分化状态的重要因素，可促进这类细胞增殖而保持多能性，MSC在低氧的环境中能维持自我更新的能力，而接近血管处于高氧环境时，才倾向于分化。另一方面，标准的培养技术最初用来培养纤维母细胞，而对其他细胞有应激损伤作用。MSC在体内处于低氧环境中，因而对高氧应激敏感，在21%氧浓度下培养的细胞比5% 氧浓度下培养的细胞产生更多的氧化产物，对生长不利［14］。由此认为，用于移植的MSC适于在合适的低氧环境中扩增。' Z" B/ j$ B% m0 e3 l6 x
# C7 @, O/ m( N0 `低氧对间充质干细胞分化的影响
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5 H- {- z" D* j) d# J1 Y大量的研究表明，氧浓度可以调节成软骨的发育、神经干细胞的分化、胎盘滋养层等的分化［15-19］。同样，低氧对MSC的分化有着深刻的影响。% U9 Q- [! h1 g1 A& y: m# I, F
3 @0 \) ]0 a7 s# \8 _ 低氧对间充质干细胞向软骨分化的影响
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! v9 g& M: K. a' x; X( r) n体内软骨也是处于一种氧浓度低于平均水平的环境，关于低氧对MSC向软骨分化的作用，目前体外实验的报道结果并不一致。Wang等［20］将人MSC置于5%和20% O2浓度下向成软骨诱导，低氧下细胞分泌大量软骨相关的基质分子，包括II 型胶原和硫酸软骨素，胶原合成率比常氧下高3倍。此结果表明，MSC在形成软骨过程中，氧浓度对其代谢具有重要的调节作用，在软骨组织工程中，外源性氧浓度的控制可影响基质分子的沉积。但Malladi等［21］在体外用三维培养模型添加诱导因子以诱导MSC向软骨分化，结果发现置于2% O2比置于21% O2下向软骨分化率低。这种不一致结果的报道，可能是因为不同的实验室使用的细胞以及培养条件有所差异。
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低氧对间充质干细胞成骨分化的影响
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将可多系诱导的成体干细胞向成骨诱导，21%氧浓度条件下成骨细胞标志性基因骨钙蛋白（osteocalcin）、骨涎蛋白（bone sialoprotein, BSP）、osterix、Runx2及碱性磷酸酶（ALP）的表达或活性上调，然而在3%O2条件下这些基因及蛋白的上调被阻滞，而干细胞标记物的表达却没有改变; 同样，在成骨诱导条件下长期培养时21%O2浓度下矿物质沉积很明显，但在低氧下 (3%O2)矿物质几乎检测不到，其他一些研究者得到一致的结果［8，21，22］。这些研究者推测，在体外低氧更接近生理状态，有利于MSC的增殖而抑制分化。
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低氧对间充质干细胞成脂分化的影响2 {; M8 A. _% y7 n
& f0 k$ N- y6 f% ^5 WLee等［23］将MSC培养于2% O2条件下，与19.5％O2的条件相比较，MSC向脂肪细胞分化能力降低。Yun等［19］使用3T3L1 脂肪前体细胞研究发现，在0.01％和2％ O2条件下， HIF1上调 DEC1/Stra13的表达，从而抑制调节脂肪生成的主要基因过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor γ2，PPARγ2）启动子的激活，导致了成熟脂肪细胞形成受阻。Fink 等［24］发现了一个有意思的现象是，不加诱导因子条件下将人MSC 置于1%O2下培养，24小时即可见脂滴的形成，相比较20%O2浓度下加诱导剂，脂滴小而分布均匀；而氧浓度高于2%时，72小时也未见脂滴出现。但在1%O2下， 过氧化物酶体增殖物激活受体γ2和 脂肪细胞定向和分化因子/类固醇调节元件结合蛋白1c（adipocyte determination and differantiation factord/sterol regulatory elementbinding protein 1c, ADD1/SREBPK）并没有受到诱导，而且也未影响早期和晚期标志性基因脂蛋白脂酶（LPL）和aP2的转录，同样，检测不到成熟脂肪细胞的特异性基因瘦蛋白 (leptin)、和 脂肪细胞分化相关蛋白(adipophilin)的表达，只是检测到饥饿诱导脂肪因子（PGAR）表达增高，但PGAR并非只在缺氧下表达，故不是成脂的特异性基因。此结果说明尽管有脂滴的聚集，但没有真正意义上的向脂肪细胞分化，据此推测成脂分化可能存在依赖和非依赖PPARγ2的两种途径。此实验还检测到，细胞周围氧浓度即使有很微小的变化，基因的表达就有差异。
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1 U" U3 f. A9 T+ |7 Z5 i低氧对间充质干细胞迁移的影响
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' N% F I0 j$ `MSC在移植后能够在体内向损伤部位迁移，这种迁移可能涉及多种配体和受体间的相互作用，如基质细胞衍生因子1（SDF1）与其受体CXCR4，CD44与透明质酸(HA),血管内皮生长因子（VEGF）与血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）等［25-27］。Okuyama等［25］将小鼠MSC以1%O2预处理24小时或转导基因稳定表达HIF1,促进了VEGFR1的表达，提高了VEGFR1与VEGF和PLGF（胎盘生长因子）相结合所介导的迁移，迁移率与VEGF和PLGF浓度成正比。抑制HIF1的表达，VEGFR1的表达降低，MSC 向加有VEGF和PLGF的小室迁移减少。在这个实验中用VEGF和PLGF处理细胞并不能刺激其增殖，因为增殖信号来自于VEGFR2与VEGF相结合，小鼠并不表达VEGFR2，说明迁移的增高是因VEGFR1表达的增高所致。Bhakta等［28］的实验表明，转导了CXCR4之后，MSC向SDF1的迁移在3小时提高3倍，6小时提高5倍。而缺血的组织在HIF1的直接调控下表达高水平的SDF1，从而募集滞留循环中表达CXCR4的干细胞［25］。故低氧可能对MSC和相应的组织同时具有调节相应分子表达的作用，从而提高多能干细胞向缺血部位的迁移。' @4 y, N7 p, J6 Z a, \' o
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低氧对HIF1等信号通路的调节) ?7 O; l7 N- i- D
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氧浓度对细胞生理特性的影响必然有其分子机制。低氧下，细胞的主要反应之一为HIF1的稳定性升高，这时HIF1可结合并激活一系列缺氧反应元件，如VEGF等。HIF1是由转录因子HIF1α和组成性表达的芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）所组成，在氧浓度升高时，脯氨酸羟化酶的活化使HIF1α被羟基化修饰，羟基化的HIF1α可被pVHL（希佩尔林道蛋白）识别，结合并泛素化而降解。HIF2α也是受氧气调节的关键因子，与HIF1α具有相当大的同源性，但它们调节不同的靶基因。低氧不仅调节HIF，还导致其它多种转录反应、转录后修饰、细胞蛋白定位的改变。低氧诱导的信号通路涉及血管生成、糖酵解、生长因子信号、永生化、基因的稳定性、pH调节等重要的生物学过程［29-32］（附图）。
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结语+ O$ ]4 K3 l8 t8 z6 l
2 t0 b1 |4 V6 ~0 o% P低氧是一种重要的生理和病理现象，在不同氧浓度下，MSC具有不同存活能力、增殖潜能、分化倾向以及迁移能力。目前，低氧对MSC分化影响的研究主要集中在向成软骨、成骨、成脂方面，对其向其它类型细胞分化的影响未有报道；关于低氧影响MSC迁移的分子机制研究得也不够充分，这些方面有待深入探讨；另一方面，探索究竟什么样的氧浓度最有利于MSC的培养、扩增，这方面的研究将为临床移植提供重要的参考依据。
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