Nature子刊：IRE 1α通过调节谷胱甘肽合成决定铁死亡敏感性

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Nature子刊：IRE 1α通过调节谷胱甘肽合成决定铁死亡敏感性& s- i) y8 p0 S1 C8 B3 e3 O9 L
来源：生物谷原创 2024-05-26 09:52
# p* j$ O. r0 R  K% A; r% X本研究的发现揭示了内质网驻留和UPR传感器蛋白IRE1α与铁死亡调节之间的未知联系，而不依赖于UPR的激活和IRE1α的典型下游效应器XBP1。
0 D) ?% {9 c. O细胞对铁死亡的防御主要通过四种机制发生，具有不同的亚细胞位置：Gpx4利用还原型谷胱甘肽(GSH)来解毒胞浆和线粒体中的脂质过氧化氢。FSP1和DHODH分别在质膜和线粒体内膜上将泛酚转化为泛酚，从而捕获脂质过氧化自由基。. d- \  @2 ]4 U/ w
此外，GCH-1通过产生四氢生物蝶呤(BH4)抑制整个细胞的铁死亡，四氢生物蝶呤是另一种捕捉自由基的抗氧化剂。铁死亡诱导剂Erastin激活eIF2α-ATF4信号轴，在UPR过程中也通过PERK激活而被诱导。哺乳动物的UPR由多个信号分支组成，这些分支执行不同的尽管是冗余的细胞功能。然而，其他关键的UPR成分如何调节铁死亡的机制在很大程度上还不清楚。" F: c* U( _! \- o

  b( J9 @) C+ u, s3 b' r图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48330-0
) T$ L1 a  w/ w% B' g近日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者们在Nature communications 杂志上发表了题为“IRE1α determines ferroptosis sensitivity through regulation of glutathione synthesis”的文章，该研究揭示了IRE 1α通过调节谷胱甘肽合成决定铁死亡敏感性。4 N" w3 A* x6 ^* O9 o, M9 ]2 S8 K
细胞对铁死亡的敏感性主要是通过调节脂质过氧化氢解毒的机制来调节的。研究者发现，肌醇需要酶1(IRE1α)是一种内质网(ER)驻留蛋白，对未折叠蛋白反应(UPR)至关重要，它也决定了细胞对铁死亡的敏感性。7 o, h% c8 z2 N" V, C' N

/ ~: P, I" y" ?. t3 hIRE1α决定了对铁死亡的敏感性
0 L5 |! l) y: w; O3 y图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48330-0
, j) R6 _0 d7 c9 [% S  l, F缺失IRE1α的癌细胞和正常细胞对铁死亡的抵抗力增强，而IRE1α表达增强则提高了对铁死亡的敏感性。在机制上，IRE1α的S内切核酸酶活性切割和下调谷胱甘肽生物合成关键调节因子谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和溶质载体家族7成员11(SLC7A11)的基因。6 D: h% [# g9 k, {& f# N) E
IRE1α的这种活性独立于它在调节UPR中的作用，并且在进化上是保守的。IRE1α的遗传缺陷和药理抑制在抑制小鼠铁死亡和减轻肾缺血再灌注损伤方面具有相似的作用。本研究发现揭示了一种先前未知的ir1α调节铁性死亡的作用，并提示抑制ir1α作为一种有前景的治疗策略来缓解铁性死亡相关的病理情况。
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IRE1α调节细胞谷胱甘肽合成和对铁死亡敏感性的工作模型6 |! W* b8 s  r9 q2 n
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48330-04 y: Y7 B( n  K& @3 n  v9 q$ F
本研究的发现揭示了内质网驻留和UPR传感器蛋白IRE1α与铁死亡调节之间的未知联系，而不依赖于UPR的激活和IRE1α的典型下游效应器XBP1。以往的研究报道，细胞对铁性死亡敏感性的测定主要局限于细胞膜(在铁死亡过程中发生脂质过氧化和FSP1介导的解毒)、胞浆(GSH-Gpx4轴所在的地方)和线粒体(DHODH介导的反铁死亡途径所在的地方)。
  J/ a) i5 L0 j2 F! D虽然内质网是分泌和膜蛋白动态平衡的关键细胞器，也是调节各种细胞应激的传感器，如营养缺乏、pH紊乱和缺氧，但它在铁死亡中的作用在很大程度上还不清楚。先前的一项研究表明，erastin激活eif2α-atf4途径，该途径与upr的PERK-eif2α-atf4分支交叉，可能是通过erastin介导的系统XC−(SLC7A11)抑制引起的细胞半胱氨酸/半胱氨酸缺乏症。+ ~- d7 J1 L9 j. v+ f; A
总之，本研究揭示了内质网应激传感器蛋白IRE1α通过调节谷胱甘肽的可获得性来决定细胞对铁下垂的敏感性的先前未知的功能，这一发现可能导致开发与铁死亡相关的正常组织损伤的治疗策略，并改善现有癌症治疗的有效性。（生物谷 Bioon.com）; \1 j7 y, g8 O1 x
参考文献
4 G5 v) m" K! ~: M% oDadi Jiang et al. IRE1α determines ferroptosis sensitivity through regulation of glutathione synthesis. Nat Commun. 2024 May 15;15(1):4114. doi: 10.1038/s41467-024-48330-0.
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