合成BZLF1靶向转录激活剂用于EBV相关性上皮性癌的高效裂解诱导治疗

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Nature Communications：合成BZLF1靶向转录激活剂用于EBV相关性上皮性癌的高效裂解诱导治疗
+ ^4 o: M: \/ q/ h0 z来源：生物谷原创 2024-05-21 11:21
3 b: x' H0 ^' H7 D在这项概念验证研究中，研究者成功地开发了一种用于EBV相关上皮性癌的裂解诱导治疗的一流信使核糖核酸药物。0 N6 f6 x# S6 U& a0 w6 [% j' `
爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是第一个在人类身上发现的癌症相关病毒，它影响着全球90%以上的人口。虽然EBV携带者大多终生无症状，但潜伏的EBV感染有助于各种人类恶性肿瘤的转化和发展，包括地方性Burkitt淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤、自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、移植后淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和部分胃癌(GC)。这些癌症的全球发病率超过265,000人/年，死亡率超过164,000人/年。& y: K/ t% k$ y) m. g( T* W
所有EBV相关肿瘤都有独特的特征，包括持续存在多个病毒基因组(高达100个基因组/细胞)和有限的潜伏期程序。在这些恶性肿瘤中，EBV维持着上体基因组，并表达多个潜在基因来调节癌症的特征。在所有与EBV相关的癌细胞中，病毒上体基因组的存在为开发针对这些癌症的有效治疗策略提供了肿瘤特异性靶点。. R, L$ G# R  \1 C
将EBV感染细胞从潜伏周期转换到裂解周期可以诱导生长停滞，促进细胞凋亡，并导致细胞裂解破裂，因此是治疗EBV相关恶性肿瘤的一种有吸引力的方法。当潜伏型EBV被诱导进入裂解周期时，BZLF1和BRLF1编码的即早蛋白(IE) Zta和Rta必须分别表达。: I5 E0 V0 X, `4 |( Z
这些蛋白质然后激活一组早期(例如EA-D，BGLF4)和晚期(例如，VCA，gp350)蛋白质的转录，以促进EBV基因组的裂解复制和感染性病毒粒子的产生。EBV从潜伏期重新激活依赖于病毒Zta蛋白的表达。在EBV感染的细胞中，仅BZLF1的异位表达就可以触发从潜伏阶段到裂解阶段的转换，并推动EBV裂解周期的完成。
: f( S0 g' j( k% c4 _! d因此，细胞溶解病毒激活(CLVA)，即使用化学裂解诱导剂(如吉西他滨、丙戊酸、丁酸钠和其他组蛋白去乙酰酶抑制剂)来触发EBV进入裂解期，已被开发为一种针对EBV相关肿瘤的治疗策略。在这种裂解诱导疗法中，抗病毒药物更昔洛韦(GCV)与化学诱导剂共同作用于患者，以介导特定的细胞杀伤并防止EBV感染细胞中的病毒产生。GCV对EBV阳性肿瘤无细胞毒性，病毒潜伏期受限。然而，BGLF4是一种EBV编码的丝氨酸/苏氨酸激酶，在裂解再激活过程中表达，并可以通过磷酸化将非细胞毒性的GCV转化为活性的细胞毒性形式。9 G: A# j( l# I- @; u

# ^& u7 G2 ]! w2 Y- Q( I' f图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48031-87 B3 f+ ^9 z+ Q# P2 O- @- n  v
近日，来自香港中文大学的研究者们在Nature communications杂志上发表了题为“Synthetic BZLF1-targeted transcriptional activator for efficient lytic induction therapy against EBV-associated epithelial cancers”的文章，该研究揭示了合成BZLF1靶向转录激活剂用于EBV相关性上皮性癌的高效裂解诱导治疗。
$ b; M: n1 E* h: f) r  o0 D7 \EB病毒(EBV)相关恶性肿瘤独特的病毒-细胞相互作用表明，靶向病毒潜伏-裂解开关是一种很有前途的治疗策略。然而，缺乏特异性和有效的治疗药物来诱导这些癌症的裂解周期是临床实施面临的主要挑战。5 k- f2 M% J- {4 j1 l0 _
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EB病毒相关肿瘤中EBV裂解基因通过CRISR转录激活子的重新激活5 k$ f" I3 o8 y* f
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48031-8
& B- [& r* P9 l3 V" @研究者开发了一种合成的转录激活剂，可以特异性地激活内源性BZLF1，并有效地诱导EBV阳性癌细胞的裂解再激活。合成了编码BZLF1特异性转录激活因子(mTZ3-LNP)的脂质纳米粒，用于EBV靶向治疗。与传统的化学诱导剂相比，mTZ3-LNP能更有效地激活EBV相关上皮癌中EBV裂解基因的表达。* t* ?  e& s7 ~
在本研究中，研究者展示了mTZ3-LNP治疗在EBV阳性癌症模型中抑制肿瘤生长的有效性和安全性。MTZ3-LNP联合更昔洛韦对EBV阳性肿瘤细胞产生高度选择性的基于mRNA的裂解诱导治疗的细胞毒作用，提示了信使核糖核酸纳米药物在治疗EBV相关的上皮性肿瘤方面的潜力。
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基于mRNA-LNP的裂解诱导疗法针对EBV阳性的上皮性肿瘤
* G( l& s- B: ?2 R5 w; t$ ?  s图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48031-8- e3 P& N. M6 x9 _
与临床上使用的非常成功的新冠肺炎疫苗类似，针对包括癌症在内的多种人类疾病的信使核糖核酸疗法的开发正在兴起。在这项概念验证研究中，研究者成功地开发了一种用于EBV相关上皮性癌的裂解诱导治疗的一流信使核糖核酸药物。  q$ ~- J1 \. q  E
通过利用核苷修饰的mRNA技术、非病毒递送策略和TALL人工激活系统，研究者生产了mTZ3-LNP，一种高效的EBV阳性肿瘤细胞裂解再激活和选择性杀伤的诱导剂。这种信使核糖核酸纳米药物为EB病毒相关的上皮性肿瘤的裂解诱导治疗提供了一个很有前途的临床机会。（生物谷 Bioon.com）
" u% n3 N! B9 r/ ^参考文献2 B$ q$ L- z6 c# ]4 }% r
Man Wu et al. Synthetic BZLF1-targeted transcriptional activator for efficient lytic induction therapy against EBV-associated epithelial cancers. Nat Commun. 2024 May 3;15(1):3729. doi: 10.1038/s41467-024-48031-8.
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