Nature子刊：徐明/姜长涛团队揭示糖尿病性心肌病的治疗新靶点

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Nature子刊：徐明/姜长涛团队揭示糖尿病性心肌病的治疗新靶点
/ C# ]0 K7 ~3 S9 U! U来源：生物世界 2024-05-07 12:53% V7 L+ v) k% b/ B
该文章指出，糖尿病可通过在心肌细胞中积累有毒脂质而损害心肌细胞功能，进而导致导致心力衰竭。$ V" s' H" g$ z: E( n- ^0 A7 p( J
北京大学徐明、姜长涛团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy 的研究论文。; a2 D+ v5 b. p& W, f
该研究发现，患有糖尿病性心肌病的患者血浆胆汁酸水平降低，在小鼠模型上的研究先，TGR5的缺失增强了心脏脂肪酸摄取，导致脂质积累。从机制上讲，TGR5的缺失通过棕榈酰转移酶DHHC4介导的CD36棕榈酰化，促进了CD36在质膜上的定位。这些发现表明，TGR5-DHHC4通路调节心脏脂肪酸摄取，这突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治疗潜力。  H# L" {1 o9 r9 g0 U5 `1 a

0 }5 l7 A. l1 L5 G* n作为胆固醇的衍生物，胆汁酸（bile acid，BA）及其代谢级联反应参与了包括动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病在内的多种代谢性疾病，这是通过与膜结合的TGR5和核法尼醇X受体（FXR）结合实现的。在糖尿病患者和动物模型中观察到胆汁酸的血浆水平改变，特别是那些偏向TGR5受体激活的胆汁酸，这表明糖尿病与胆汁酸代谢途径之间存在关联。1 U( e9 d# M) b  D' H. I
TGR5在多种组织中表达，包括脂肪组织、肠道、胆囊和大脑，广泛调节代谢稳态。之前的研究显示，TGR5还在心脏中表达，并参与维持心肌梗塞后和肝硬化性心肌病的心脏功能。关于脂质代谢，已经显示TGR5的缺失通过减少白色脂肪组织中的脂肪酸氧化（FAO）和增加脂肪酸吸收到肝脏，加剧了酒精诱导的脂肪肝和肝损伤。考虑到糖尿病中异常的胆汁酸-TGR5信号通路，以及TGR5与代谢稳态之间的密切关系，以及胆汁酸-TGR5信号通路与CD36调节之间的神秘关系，研究团队探索了TGR5对糖尿病性心肌病（DbCM）和脂质代谢的影响。
* j4 D" M% j$ y$ j. n6 \. E% |在这项研究中，研究团队利用心肌特异性敲除TGR5的转基因小鼠，在高脂饮食（HFD）/链脲佐菌素（STZ）处理或在糖尿病db/db遗传背下饲养，以诱导心脏脂毒性，研究TGR5在心脏脂质代谢中的作用。
( P) l. A# T  ]9 E) @研究结果表明，TGR5抑制心脏脂肪酸的摄取和脂质积累。这些结果在用TGR5激动剂INT-777或胆汁酸去氧胆酸（DCA）和牛磺胆酸（TCA）治疗的小鼠中得到了进一步验证。此外，TGR5敲除促进了CD36的棕榈酰化和膜定位，这一过程由棕榈酰转移酶DHHC4介导。在DHHC4敲低后，TGR5敲除诱导的心肌功能异常得到逆转。值得注意的是，在糖尿病性心肌损伤患者中，TGR5调节的胆汁酸，尤其是去氧胆酸（DCA），被发现降低了。这些发现强调了TGR5作为治疗糖尿病性心肌病（DbCM）的潜在靶点在调节心脏脂质代谢中的作用。
  k5 I' k, \: K& _% E8 T值得一提的是，Nature Metabolism 期刊同期发表了题为：Bile acids for diabetic cardiomyopathy 的 News & Views 文章。
) N* q! z; |* y( x, k/ P' D该文章指出，糖尿病可通过在心肌细胞中积累有毒脂质而损害心肌细胞功能，进而导致导致心力衰竭。徐明、姜长涛团队的这项研究表明，激活胆汁酸受体TGR5可限制脂肪酸进入心肌细胞，防止糖尿病性心肌病的发生。' A9 W, S" z& A2 _

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