EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用

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Journal of Hepatology： EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用/ V; M, F/ i( R7 R, z1 U( R8 E1 a2 w
来源：网络 2024-04-26 15:20. s- }* E& f7 Q2 z- t2 e; T' c2 ~
这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。1 [" Y! s& L5 f) [
内质网应激与多种代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)。在内质网应激的背景下，一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的适应性机制被激活，并在适度和充分的情况下对肝细胞发挥保护作用。然而，长期或严重的UPR会导致肝骨赘病的发展，这是MASLD的初级阶段。9 j! A) i- E. z2 g. p% N7 D+ u
脂肪变性反过来又加剧内质网应激，形成肝成骨变性和内质网应激之间的恶性循环。PERK-eIF2α-ATF4通路是UPR的一个分支，已广泛参与肝骨赘病。在人类中，eIF2α磷酸化在脂肪肝中增加，并随着体重减轻而实现脂肪变性的解决而减少。
8 I1 Z% H: Y  F/ m  J& ^在小鼠中，脂肪肝中也观察到肝脏eIF2α磷酸化升高，持续的肝脏eIF2α去磷酸化可减轻hfd诱导的肝成骨病。在小鼠和斑马鱼中，ATF4消融可预防肝骨化，而过表达可促进肝骨化。
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/# V# W( k- ?. `8 l  L* A- Q. `. S$ b* _
近日，来自复旦大学的研究者们在Journal of Hepatology杂志上发表了题为“EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner.”的文章，该研究揭示了EMC10以同种异构体特异性的方式调节肝脏内质网应激和脂肪变性。( V* x- w, D, s. K
内质网(ER)膜蛋白复合物亚基10 (EMC10)与肥胖有关。在本研究中，研究者揭示了EMC10的两种异构体，包括分泌异构体(scEMC10)和ER膜结合异构体(mEMC10)在MASLD中的作用。* j& o/ G. R) H2 R
研究者采用多种脂肪变性小鼠模型和HepG2细胞，研究EMC10在调节肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号通路和肝成骨病中的作用。探讨scemc10中和抗体对小鼠肝骨化病的治疗作用。在两组MASLD患者中测定了MASLD与血清scEMC10和肝脏mEMC10的相关性。
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MCD喂养3周后，Emc10 KO小鼠肝骨增生加重8 j. g1 R: u3 S. }) N
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/
& g- h- N& _( Y, ascEMC10促进肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活，而mEMC10抑制其激活。在MCD饮食或tunicamycin挑战的小鼠中，Emc10基因敲除加剧，而肝脏过表达mEMC10改善肝脏内质网应激和脂肪变性，突出了mEMC10通过调节肝脏内质网应激在MASLD中的直接抑制作用。
* Q4 z4 S- T+ ^$ x- QscEMC10的过表达促进了脂肪肝小鼠的肝组织增生，而循环scEMC10的中和则阻止了脂肪肝小鼠的肝组织增生，这表明scEMC10在MASLD中具有进行性作用。临床上，MASLD患者血清mEMC10升高，而肝脏mEMC10降低。相关分析显示，血清scEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著正相关，而肝脏mEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著负相关。
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' E, I7 B: `; o1 y6 j! Q机制总结图3 p  K- y+ X: z7 X; g( G
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/, N- Y; X7 O9 m  \( l
在本研究中，研究者使用多个肝骨化小鼠模型，结合细胞培养实验，研究了EMC10的两种亚型在肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号传导和脂肪变性中的作用，并确定了MASLD与人类这两种亚型的相关性。
9 t% y2 v" y0 {7 F6 Y+ v, p$ G总之，研究者发现scEMC10促进、而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活及其相关的肝纤维化，这进一步得到临床研究结果的支持，血清scEMC10与人MASLD呈正相关，而肝脏mEMC10与MASLD呈负相关。这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）' d9 b2 L3 K  {5 a. F5 o' {7 a
参考文献7 U+ h4 i6 H9 O( z
Kuangyang Chen et al. EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner. J Hepatol. 2024 Apr 8:S0168-8278(24)00234-4. doi: 10.1016/j.jhep.2024.03.047.( z- }+ o% ]$ O1 K% k