苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能

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《细胞》：难怪肿瘤偏爱“酸性体质”！苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能
2 D; Y1 x& t- d0 z! p# ^8 z来源：奇点糕 2024-04-27 10:07
% H9 O. i: l; i这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。
+ `5 J5 r8 I5 N) P' ?由苏州大学生物医学研究院周芳芳领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究成果。
" t* Z4 R* m' l' D! i她们首次发现，肿瘤内的乳酸会被乳酸化酶AARS1识别，并添加到抑癌蛋白p53的DNA结合结构域的两个关键氨基酸上，导致抑癌蛋白p53因乳酸化而失活，最终促进癌症的进展。此外，她们还发现β-丙氨酸可以阻止AARS1对p53的乳酸化，为癌症的治疗提供了新思路。
: \; L  d" b3 H* f9 l9 f/ O1 b苏州大学的Zong Zhi和谢枫是论文的共同第一作者。据了解，这也是苏州大学首次以第一单位在《细胞》上发表研究成果。
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, p7 y* g# R: @; a论文首页截图0 U" w- U" h  w: c: p' ]. t; A
正如文章开头说的那样，乳酸是促进肿瘤生长的重要代谢产物。
& D, I2 }% V4 _5 w7 f虽然背后的机制已经有很多研究，但是乳酸与抑癌蛋白p53之间是否有关系，如果有的话，又是如何发生关系的，以及对肿瘤的发生发展有啥影响，目前仍知之甚少。
% U# V( R% [9 ~  ?3 \周芳芳团队分析了癌症基因组图谱（TCGA）中的乳腺癌数据集，发现在p53正常的癌症患者中，血清乳酸水平高的患者，p53信号通路活跃程度较低。这似乎暗示，乳酸会抑制p53的功能。
( V5 x5 @) X# {# T& @, {5 r基于肿瘤小鼠模型的实验发现，给小鼠注射乳酸钠之后，小鼠成瘤更快，肿瘤的体积也更大；更重要的是，p53蛋白的活性确实也被抑制了。值得注意的是，将生成乳酸的乳酸脱氢酶A（LDHA）敲除后，会导致肿瘤形成延迟、肿瘤乳酸和肿瘤负荷减少，以及p53活性增加。2 W+ U# s$ @' F
以上研究结果说明，肿瘤产生的乳酸确实是抑癌蛋白p53的抑制剂。
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: a5 ]& R" ]4 A! Z# {  ~5 D) q9 V乳酸（盐）与肿瘤及p53之间的关系
* y+ {% Q: \( ^. x- E8 e1 X( k那乳酸是如何影响p53蛋白活性的呢？8 ?$ ^: a) S+ z4 A) m4 \' L* `6 ~
周芳芳团队先做了一个体外实验，发现用乳酸盐单独处理p53不会影响p53的活性；不过，一旦加入细胞裂解液之后，p53蛋白的活性就会受到乳酸盐的抑制，而且p53活性的降低，与p53的乳酸化水平增加有关。
$ n# R/ [( A3 ^9 F基于细胞的实验也证实了上述发现。因此，研究人员认为，乳酸可在细胞中被感知，并通过乳酸化成为p53的一部分，进而使p53失活
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肯定有个什么机制用乳酸把p53乳酸化了- ?8 k& T, o0 n  E6 ?2 j1 g
接下来就是要找到乳酸化p53的关键酶了。
1 a2 \3 s- J7 `8 v- N周芳芳团队用CRISPR基因编辑技术，在全基因组范围内展开了地毯式筛查，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）很快浮出水面。
' u2 M( [& w9 |, F在敲除AARS1后，肿瘤细胞在增殖、集落形成和异种移植肿瘤形成方面，均显著减弱。此外，AARS1缺失之后，乳酸钠促进肿瘤生长的能力也消失了。2 U* U/ @3 E9 Z8 `6 P0 S: {
以上研究结果说明，AARS1是乳酸依赖性p53失活和肿瘤生长所必需的。
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AARS1现身. L3 c! y+ A3 N" D$ V
随后，周芳芳团队揭示了AARS1乳酸化p53的机制。! K1 A/ Y. D& I7 S0 b/ F; _# j
原来AARS1在识别到乳酸之后，会与乳酸结合，催化乳酸-AMP的形成，然后将乳酸转移到p53蛋白DNA结合结构域120（K120）和139（K139）号赖氨酸残基上，导致p53乳酸化，进而阻碍p53蛋白的液-液相分离（LLPS）、DNA结合和受调控基因的转录激活，最终达到抑制p53抑癌功能的效果。. r5 n; u" ?* E' V: X5 U2 W
好消息是，周芳芳团队发现AARS1的底物β-丙氨酸可以有效地抑制p53的乳酸化。( d4 r7 F6 J7 G0 {

1 ]# u- K* E2 c% t- F机制示意图5 z! |5 _) N# B
基于癌症患者的数据，研究人员还发现，在许多肿瘤类型中AARS1的表达水平都升高，并且与p53乳酸化水平升高、p53活性降低、以及野生型p53患者的生存率较差相关。
9 g; Q, k' j9 h+ C! C在研究的最后，周芳芳团队还测试了β-丙氨酸的抗癌潜力。她们发现，β-丙氨酸处理可适度抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成和异种移植瘤的生长。值得注意的是，β-丙氨酸可以增强化疗药物多柔比星（DOX）在肿瘤小鼠模型上的抗癌效果。
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. U8 s+ _# j4 W" W, g7 eβ-丙氨酸可增强化疗效果
& p# n; m% h- W" m/ `2 R: v总的来说，周芳芳团队的这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。
! I- ?3 b9 e2 `! z1 g+ }! l/ @9 e这一机制的发现，让我们对肿瘤的糖酵解代谢有了新认知，也为癌症的治疗提供了新思路。2 h+ P5 j, Z& g2 m6 V7 x% Q

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