西北工业大学研究者们设计并合成了一种新的Pt-APAP复合物OAP2

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西北工业大学研究者们设计并合成了一种新的Pt-APAP复合物OAP2可以逆转免疫抑制的肿瘤微环境
% }& J0 b" g1 D$ [5 ]. o  z; Z来源：生物谷原创 2024-04-21 14:04
* J/ D3 w1 O/ Y7 C8 F6 A" B7 j0 H本研究设计了一种铂类前药OAP2，利用临床安全的药物APAP作为其配体，使OAP2成为临床翻译的理想候选药物。* Z! G7 Y' d/ \4 X( x. z$ a2 h
线粒体，被称为细胞的“发电站”，在细胞生长和各种细胞过程中起着至关重要的作用。它们不仅为细胞生长提供能量，还参与细胞分化、生物发生、细胞间通讯、活性氧(ROS)的产生和细胞内氧化应激。线粒体由线粒体内膜(IMM)和线粒体外膜(OMM)组成，其独特的结构使其具有多种生物学作用。
# Z( A1 e& s( Y" I5 l/ P线粒体还含有线粒体DNA (mtDNA)，线粒体DNA编码线粒体呼吸链功能和ATP生成所必需的蛋白质。线粒体功能失调和mtDNA突变与包括癌症在内的多种疾病有关。在肿瘤细胞中，细胞代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这种现象被称为Warburg效应。这种代谢改变导致线粒体功能障碍，有助于缺氧诱导和抗凋亡途径的激活。这些变化在肿瘤进展中起着关键作用，使癌细胞能够逃避机体的监视机制。鉴于线粒体在肿瘤发生发展中的关键作用，针对线粒体设计抗肿瘤药物近年来受到了广泛关注。& d% f; l3 w- p0 t
最近的研究表明，对乙酰氨基酚(APAP)可以抑制连接IMM和OMM的线粒体蛋白Sam50，导致线粒体膜重塑和mtDNA释放。在肝细胞中，通过线粒体膜重塑释放的mtDNA激活细胞内STING通路，促进炎症因子积累，诱导肝损伤。然而，线粒体膜重塑在肿瘤细胞中的作用在很大程度上仍未被探索。基于这一知识缺口，研究者假设诱导肿瘤细胞线粒体膜重塑可以增加mtDNA的释放，从而提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.11.032
% g5 e1 Z% b6 x$ X6 [近日，来自西北工业大学医学研究所的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“Novel Pt(IV) complex OAP2 induces STING activation and pyroptosis via mitochondrial membrane remodeling for synergistic chemo-immunotherapy”的文章，该研究设计并合成了一种新的Pt-APAP复合物OAP2。OAP2通过下调Sam50表达，促进肿瘤细胞线粒体膜重塑，激活STING信号通路，最终逆转免疫抑制的肿瘤微环境。
3 p/ ]9 W6 o; P' x/ p线粒体膜重塑可以触发线粒体DNA (mtDNA)的释放，导致细胞氧化应激和免疫反应的激活。虽然线粒体膜重塑在促进肝细胞炎症中的作用已经确立，但其对肿瘤的影响仍不清楚。在本研究中，研究者设计了一种新的Pt(IV)复合物OAP2，由奥沙利铂(Oxa)和对乙酰氨基酚(APAP)组成，以增强其抗肿瘤作用并增强免疫反应。
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铂(IV)配合物OAP2的合成工艺" F' Q/ H7 s+ A8 B6 J0 H
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.11.0324 X9 x/ L9 a' T/ H! j% @2 a+ ^
该研究结果表明，OAP2诱导核DNA损伤，导致核DNA的产生。此外，OAP2下调线粒体Sam50的表达，促进线粒体膜重塑，触发mtDNA分泌，导致双链DNA积累，最终协同激活细胞内cGAS-STING通路。OAP2诱导的线粒体膜重塑克服了Oxa激活STING通路的局限性，同时促进气真皮蛋白d介导的细胞热亡。OAP2还促进树突状细胞成熟，提高细胞毒性T细胞的数量和功效，从而抑制癌细胞的增殖和转移。: A  J& b' V- N1 L
简而言之，本研究首次在抗肿瘤研究中引入了一种新型的调节线粒体膜重塑的小分子抑制剂，用于主动免疫治疗，这可能为靶向细胞器抗肿瘤治疗提供了一种创新思路。
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% g) Y- U# `8 W2 ?/ D7 Z* N! A6 {新型铂(IV)化合物结构及预期机理2 \( n7 N/ c  ?+ j
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.11.032
) K! `$ s0 I2 _9 n) Q综上所述，本研究设计了一种铂类前药OAP2，利用临床安全的药物APAP作为其配体，使OAP2成为临床翻译的理想候选药物。目前，大多数激活细胞STING通路的铂基前药以纳米粒形式给药。相比之下，本研究的OAP2由于其小分子结构，提供了可预测性和可控性的好处，简化了给药考虑。OAP2引入了一种创新的STING激活机制，通过促进线粒体膜重塑、mtDNA释放、诱导氧化应激和焦亡来实现。这种多方面的方法显著增强了STING通路的激活，创造了一个免疫刺激的肿瘤微环境。这些发现为设计靶向线粒体功能的抗肿瘤药物提供了新的见解，开辟了新的途径。(生物谷 Bioon.com）
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Renming Fan et al. Novel Pt(IV) complex OAP2 induces STING activation and pyroptosis via mitochondrial membrane remodeling for synergistic chemo-immunotherapy. Acta Pharm Sin B. 2024 Apr;14(4):1742-1758. doi: 10.1016/j.apsb.2023.11.032.+ e1 X7 O/ s; d+ E7 b

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