J Hepatol | 复旦大学王宣春团队发现调节肝脏内质网应激和脂肪变性的新机制

yinfuhua

J Hepatol | 复旦大学王宣春团队发现调节肝脏内质网应激和脂肪变性的新机制
3 N4 B$ y. R  n  x3 K" m; y来源：生物探索 2024-04-13 12:42
; \% I: h' }4 B该研究表明，scEMC10促进，而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号通路的激活和其相关的脂肪肝，这进一步得到临床研究结果的支持。
( U& f+ ~$ V# g6 x- Z2 x3 y2 x' W复旦大学王宣春团队在Journal of Hepatology（IF 26）在线发表题为“EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner”的研究论文，该研究发现EMC10以同种异构体特异性的方式调节肝脏内质网应激和脂肪变性。scEMC10促进了肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活，而mEMC10抑制了这些信号的激活。在MCD饮食或tunicamycin刺激的小鼠中，Emc10基因敲除加剧了这种情况，而肝脏过表达mEMC10改善了肝脏内质网应激和脂肪变性，突出了mEMC10通过调节肝脏内质网应激在MASLD中的直接抑制作用。7 i( \- W- N6 b4 ?0 u8 H& H
在脂肪肝小鼠中，过表达scEMC10可促进肝纤维化，而循环中和scEMC10可阻止肝纤维化，这表明scEMC10在MASLD中具有进行性作用。临床上，MASLD患者血清scEMC10升高，而肝脏mEMC10降低。相关分析显示，血清scEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著正相关，而肝脏mEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著负相关。这些发现证明了 EMC10在 MASLD 发病机制中具有新的亚型特异性作用，并通过基于抗体的中和将分泌的亚型确定为 MASLD 的可处理治疗靶点。
0 T, o+ L8 m* v+ f6 L " h; j9 R& H5 j7 E4 t2 Z" i
内质网应激与多种代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)。在内质网应激的情况下，一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的适应性机制被激活，并在适度和充分运作的情况下对肝细胞发挥保护作用。然而，长时间或严重的UPR会导致脂肪肝的发展，即MASLD的初级阶段。脂肪变性反过来又加剧内质网应激，形成脂肪肝和内质网应激之间的恶性循环。PERK-eIF2α-ATF4通路是UPR的一个分支，已被广泛研究与脂肪肝有关。在人类中，eIF2α磷酸化在脂肪肝中增加，并随着体重减轻而减少脂肪变性。在小鼠中，脂肪肝中也观察到肝脏eIF2α磷酸化升高，持续的肝脏eIF2α去磷酸化可减轻HFD诱导的脂肪肝。在小鼠和斑马鱼中，ATF4消融可预防脂肪肝，而过表达可促进脂肪肝。
0 ~8 B. V- r3 k8 x2 l8 E& I内质网膜蛋白复合物(EMC)在内质网应激、膜蛋白转运异常和内质网降解等细胞过程中起调节作用。EMC10是EMC的一个亚基，在人和啮齿类动物中有两个亚型，包括分泌型亚型(scEMC10)和内质网膜结合型亚型 (mEMC10)。先前已经证明，EMC10 的两种同工型在男性生育能力中发挥了不同的作用。此外，最近的研究表明scEMC10过表达促进，而循环 scEMC10或Emc10基因敲除(Emc10 KO)的抗体中和可预防小鼠饮食性肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和脂肪肝。在临床上，肥胖患者血清scEMC10升高，与胰岛素抵抗和BMI呈正相关，而与人类静息代谢率呈负相关。
0 _2 P9 d; b$ Q% S$ z; T
% Q) C0 _8 K  ^2 O3 v/ }2 ?EMC10的两种亚型在脂肪肝发病机制中的作用（Credit: Journal of Hepatology）( p# z. V3 {: Q# u
该研究表明，scEMC10促进，而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号通路的激活和其相关的脂肪肝，这进一步得到临床研究结果的支持，血清scEMC10与人MASLD呈正相关，而肝脏mEMC10与呈负相关。这项工作区分了EMC10 527的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。) {* D: U0 G( |! ?# j

5 R7 O* m+ f  Z$ P8 \( ?+ \9 H