北京大学张宁/吴健民等合作揭示肝癌治疗的药敏分子分型和耐药新机制

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Cancer Cell | 北京大学张宁/吴健民等合作揭示肝癌治疗的药敏分子分型和耐药新机制
. K6 e4 s8 {) a; n% @2 ]! X来源：生物探索 2024-04-12 09:42
& C9 |6 M$ k  t; `& ^该研究建立了一个399个肿瘤类器官的活生物库，这些肿瘤类器官来自144例肝癌患者手术标本的空间不同区域。
% ?5 U* o/ o% o& `北京大学张宁、吴健民及河南省肿瘤医院张建功共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer”的研究论文，该研究建立了一个PLC生物库，由来自144例患者的399个肿瘤类器官组成，它概括了亲代肿瘤的组织病理学和基因组图谱，并且可以可靠地用于药物敏感性筛选，体内模型和患者反应都证明了这一点。
! h* m6 L) A$ b$ b综合分析剖析了PLC的异质性，包括基因组/转录组学特征和对7种临床相关药物的敏感性，以及临床相关性。药物基因组学分析识别并验证多基因表达特征，预测药物反应，以便更好地对患者进行分层。此外，该研究发现c-Jun通过JNK和β-catenin信号传导作为lenvatinib耐药的主要介质。合成并筛选了一种由lenvatinib和veratramine (c-Jun抑制剂)组成的化合物PKUF-01，具有明显的协同作用。总之，该研究描述了PLC异质性的特征，开发了预测性生物标志物面板，并确定了联合治疗的lenvatinib耐药机制。0 Q, x- [$ V3 r8 ^0 A9 v9 W

( _6 L$ O( `3 g* M, m' [' r2 O& t- I5 T原发性肝癌(PLC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和肝细胞-胆管合并癌(CHC)。患者通常在需要全身性治疗的晚期被诊断为PLC，包括索拉非尼或lenvatinib在一线，regorafenib或apatinib在二线治疗。然而，这些多激酶抑制剂只能提供微小的总体生存改善和生活质量的边际增加，这代表了患者选择的紧迫挑战。; U2 O6 p! \+ r% Y- U
肿瘤间和肿瘤内异质性(ITH)已被认为是有效治疗癌症的主要障碍。先前的研究揭示了HCC和CHC的基因组异质性，反映了具有不同分子特征的不同细胞集合，这在确定药物敏感性和导致治疗失败方面具有重要意义。
4 h. g' r9 ~0 ^5 x( y# G患者源性类器官(PDO)培养已被证明是概括肿瘤异质性和研究不同癌症类型药物敏感性的有力工具，包括PLC的疾病建模和药物筛选。然而，先前的PLC类器官研究受到样本数量的限制，同时缺乏多区域样本来询问基因组和功能ITH。因此，开发具有多区域采样的大规模PLC类器官活生物库将允许广泛表征肿瘤异质性，开发用于患者分层的预测性生物标志物，并揭示耐药性的潜在机制，以确定新的治疗机会。# B1 Z5 ?4 e4 R
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模式图（Credit: Cancer Cell）  G7 X) K7 e  e  I8 U7 |9 @; A8 Z
该研究建立了一个399个肿瘤类器官的活生物库，这些肿瘤类器官来自144例肝癌患者手术标本的空间不同区域。利用这个活体生物库，研究人员分析了基因组和表型异质性，筛选了临床相关药物并与患者反应进行了比较，确定了预测性分子生物标志物，并揭示了lenvatinib耐药机制，指导了具有显著协同作用的化合物(连接lenvatinib和c-Jun抑制剂)的开发。1 D' e8 }1 }( \1 L& w& Y5 u