嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎

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Nature Communications：嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎
3 A* o0 ^* A6 j+ c6 u2 O; Q来源：生物谷原创 2024-04-12 10:519 I9 }" j& X  Y$ N. r/ H4 p  i( j
CD8 + Trm细胞是一种特殊的亚群，主要存在于非淋巴组织中，作为第一道防线，并在病原体再次攻击时迅速作出反应。
9 w8 P3 B+ h" y7 c3 q+ m0 u原发性胆道胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，以进行性肝内小胆管损伤和抗线粒体抗体(AMA)升高为特征。这种疾病的发病机制涉及对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2) E2亚基的耐受性丧失和胆道上皮细胞(BECs)的自身免疫性损伤，导致胆汁淤积和进行性肝纤维化。6 h/ L6 m5 t8 s4 c4 L
肝脏中CD4+ T和CD8+ T细胞浸润增加，提示异常活化的T细胞参与了BEC的凋亡。然而，免疫失调的机制仍有待确定潜在的治疗策略。大约20-40%的PBC患者对熊去氧胆酸(UDCA)没有完全反应，UDCA是目前批准用于治疗PBC的一线药物。之前开发并优化了几种PBC小鼠模型来研究致病性免疫细胞亚群，并确定了CD8+ T细胞在胆道病理发展中的关键作用。3 M) m# K1 p5 U  Y
肝脏包含一个特定的免疫微环境，其中有高比例的常驻免疫细胞，包括组织常驻记忆CD8+ T细胞(Trm)。CD8 + Trm细胞是一种特殊的亚群，主要存在于非淋巴组织中，作为第一道防线，并在病原体再次攻击时迅速作出反应。! C; }: L0 l9 d& A$ H
大多数关于CD8+ Trm细胞的研究都集中在它们对病原体的免疫作用上。然而，CD8+ Trm细胞在许多自身免疫性疾病中也应答自身抗原并介导自身免疫。它们在PBC中的作用还有待进一步研究。  v8 v6 B  ^2 V$ N6 }# R( a6 c- g, v- H& {

4 I5 X$ O- E3 e1 k) b7 a0 D$ B图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5% x* ~: \$ {- ~+ l; C2 v- S
近日，来自华南理工大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis”的文章，该研究揭示了嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎。' e4 M2 l0 Y; f
原发性胆道胆管炎(PBC)是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，以自身反应性T细胞对肝内小胆管的反应为特征。在本研究中，研究者使用Il12b-/- il2ra -/-小鼠(DKO小鼠)作为自身免疫性胆管炎模型，并证明Cd8a敲除或用antid8α抗体治疗可以预防/减少胆道免疫病理。/ A6 m- G  M! y# d& v

8 m2 A, Z, I# T, ~5 X5 x" wCD8+ T细胞在小鼠自身免疫性胆管炎中占主导地位，而不是CD4+ T细胞  w1 g/ \4 w2 L" ~8 B9 p4 w
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5
8 M0 l5 J8 V! ^9 v; ?/ [通过单细胞RNA测序分析，研究者在DKO小鼠肝脏中鉴定出CD8+组织驻留记忆T (Trm)细胞，这些细胞高度表达激活和细胞毒性相关标志物，并诱导胆管上皮细胞凋亡。肝脏CD8+ Trm细胞也上调几种免疫检查点分子的表达，包括PD-1。- P$ m  b5 E, Z
研究者描述了靶向pd -1表达CD8+ Trm细胞的嵌合抗原受体的发展。pd -1靶向CAR-T细胞治疗DKO小鼠选择性地耗尽肝脏CD8+ Trm细胞并减轻自身免疫性胆管炎。本研究的工作强调了CD8+ Trm细胞的致病作用和pd -1靶向CAR-T细胞的潜在治疗用途。
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; x& P" I+ k. ]1 Z) QDKO小鼠肝脏组织驻留记忆CD8+ T细胞的积累
! x' r4 \9 d! w2 F8 b4 |图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5
* X' A; X; B0 B6 ?+ S最后，pd -1靶向CAR-T细胞可能应用于其他自身免疫性疾病，因为在小鼠模型中发现pd -1消耗抗体可以改善1型糖尿病和多发性硬化症。尽管耗尽型抗体在临床应用上要便宜得多，但由于二级淋巴器官中靶细胞的不完全耗尽，它们面临着复发等问题。然而，CAR - T细胞可以清除外周血和次级淋巴器官内的靶细胞。
" `( Y( s0 z1 J% K3 J此外，CAR-T细胞可以在宿主体内持续很长时间进行监测，并诱导患者持续无药缓解。因此，靶向PD-1的CAR-T细胞治疗为可能抵抗PD-1消耗抗体治疗的患者提供了一种策略。（生物谷 Bioon.com）$ m8 _' J% o$ T" L- C) X
参考文献：$ O# O0 @+ v5 x
Hao-Xian Zhu et al. Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis. Nat Commun.2024 Apr 5;15(1):2936. doi: 10.1038/s41467-024-46654-5.
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