中国首个国际注册中药复方临床研究，证实参白颗粒显著降低结直肠腺瘤术后复发率

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中国首个国际注册中药复方临床研究，证实参白颗粒显著降低结直肠腺瘤术后复发率1 j, V4 Q. H+ S; M3 f! S1 S  y
来源：生物世界 2024-04-11 10:39
8 Y; y, N! U- O$ b* x+ s% }结果表明，参白颗粒在预防CRA复发方面表现出色，相较于过去的化学预防药物，其疗效显著（减少CRA复发率16.07%），安全性高，采用天然植物炮制，避免了化学药物的潜在副作用。% v9 T. E8 W1 o9 `: a# r6 Q; P  i
近日，南京中医药大学程海波教授、南京中医药大学附属医院凌亭生主任及四川大学华西医院中国循证医学中心李玲副研究员作为共同通讯作者，在中医药权威期刊 Phytomedicine 发表了题为：Efficacy and safety of Shenbai Granules for recurrent colorectal adenoma: A multicenter randomized controlled trial 的研究论文。5 E* }( {! h, m# T7 h( A  b
这项项多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，为参白颗粒用于结直肠腺瘤（CRA）术后患者治疗并降低CRA复发率提供了高级别的证据。该研究结果表明，参白颗粒可显著降低CRA患者术后复发率，减少结直肠癌的发病风险，且安全性良好。
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结直肠癌是全球范围内最常见的癌症之一，其发病率位居第三，约占所有癌症病例的10%，同时也是与癌症相关死亡的第二大主要原因。据中国国家癌症中心2024年的统计数据，我国结直肠癌的发病率在过去几十年呈现出明显的上升趋势。值得注意的是，几乎所有的散发性结直肠癌均起源于结直肠腺瘤（CRA)。内镜下切除是治疗CRA的主要手段，但镜下切除后仍具有较高的CRA复发风险。多种化学预防药物，包括阿司匹林、非甾体抗炎药、茶多酚、小檗碱、维生素D和钙等，被报道在预防异时性结直肠肿瘤以及减少CRA术后复发方面具有一定的疗效。然而，这些药物的长期效果和安全性尚未得到充分验证，并且可能伴随有副作用，因此并不适合作为一般风险人群的预防手段。
6 u, ?% Q1 p  ^1 T' R- R' f+ O癌毒病机理论认为，脾气亏虚、湿热蕴结、癌毒内生是CRA发生的核心病机，虚、湿、热、毒等病理因素相互作用、胶结不解，与CRA复发密切相关。参白颗粒是程海波教授在癌毒病机理论指导下，结合临床经验总结而创制的，专门用于防治结直肠癌前病变的中药复方。方中以苦参和白花蛇舌草为君，清热解毒除湿，防邪蕴聚生变；黄连增强清解之力；党参、麸炒白术和生薏苡仁则功在健脾益气化湿，恢复中焦的运化传导；醋乌梅涩肠止泻，炮姜温中补虚，适当制约君药的苦寒之性。全方君臣佐使，攻补兼施，寒热并用，共奏清热解毒、健脾祛湿之功。前期研究表明，参白颗粒通过多种机制抑制CRA形成及癌变。尽管参白颗粒在临床上已有多年的应用经验，但其在预防CRA复发方面的临床疗效和安全性尚未得到充分评估。
4 P- c: z4 g& O/ c7 t- g: R9 q/ K+ h为科学评价参白颗粒预防CRA复发的有效性和安全性，在国家重点研发计划“中医药现代化”专项的支持下，由南京中医药大学程海波教授牵头设计，组织南京中医药大学附属医院、上海中医药大学附属龙华医院、广东省中医院、首都医科大学附属北京友谊医院、广州中医药大学第一附属医院、海军军医大学附属长海医院、南京医科大学第一附属医院、上海中医药大学附属曙光医院和华西医院循证医学中心，共10家单位的专家共同开展了全国多中心随机对照临床研究，为参白颗粒在CRA防治中的应用提供了更为确切的证据支持。
. Y9 d. z8 D- [( m  E9 A  [6 X- v该研究为前瞻性多中心、双盲、随机对照临床试验（临床研究注册号：NCT03616444），研究共纳入400例符合条件的CRA患者，入选标准包括近期接受了高质量的内镜检查并诊断为CRA，所有检出的息肉均完整切除并评估等。所有患者按照1:1的比例随机分配至参白颗粒治疗组和安慰剂对照组。两组均在随机分组后1月内开始服用研究药物，每日两次，连续3个月为一个疗程。第二个疗程则在第二年的前3个月进行。所有患者均治疗两个疗程，并接受两年随访，在随访期间每年进行一次肠镜检查。研究主要结局为两年随访期间在修订后ITT（mITT）人群中新检出至少1个CRA的患者比例。次要结局为新检出无蒂锯齿状病变和其他特定息肉样病变的患者比例.
% Y: x! v5 a6 Y$ E% f患者人口统计学及临床特征
  y1 m: |! ^4 r3 a来自8个分中心医院的400例患者按1:1比例随机分配至参白颗粒治疗组（200例）和安慰剂对照组（200例），两组的中位随访时间均为25个月，最终治疗组有167例，对照组169例患者纳入分析。治疗组的平均年龄为55.4岁，男性比例为63.0%，对照组的平均年龄为55.6岁，男性比例为65.0%。两组均有55%的患者为高风险CRA。两组的基线人口统计学、临床和结直肠息肉样病变特征比较差异均无统计学意义，具有可比性。
; K% i- v2 G$ f参白颗粒可显著降低CRA复发率，且结果具有稳健性9 m. H+ w5 P5 @3 @( Q
治疗两个疗程后，基于mITT人群的主要疗效分析结果显示，治疗组中71例患者有CRA复发，对照组中99例患者有CRA复发，治疗组的CRA复发率显著降低（OR：0.47，95% CI：0.29-0.74，P = 0.001）。在敏感性分析中，基于卡方检验的结果与主要疗效分析一致，治疗组的CRA复发率较对照组显著降低（P = 0.046）。在另一项敏感性分析中，除了最极端的情况外（治疗组的缺失结局填补为“随访期间均检测到CRA”，对照组的缺失结局均填补为“随访期间未检测到CRA”），其余三种结局填补方法的结果显示，治疗组的CRA复发率低于对照组，差异均具有统计学意义。此外，补充分析中Log-rank检验也表明，与对照组相比，治疗组的累积CRA复发风险显著降低（P = 0.003），并且治疗组的中位CRA检出时间较对照组明显延长（29个月VS. 24个月）。
4 u2 V/ A7 O5 C) |7 {1 n参白颗粒可显著降低80%的锯齿状病变发生风险
1 L: ?2 |1 e& X% a, k& f) x 在mITT人群中，治疗组在随访期间检出锯齿状病变的患者有3例，对照组中有14例患者发生锯齿状病变，检出率分别为1.8%和8.3%，治疗组发生锯齿状病变的患者比例显著低于对照组（OR：0.20，95% CI：0.06-0.72，P = 0.013），表明参白颗粒可以显著降低锯齿状病变的发生，对于减少息肉经锯齿状途径癌变的风险具有重要意义。2 Z1 g1 g- l" o  y8 y+ O* k

" c2 O  l) f' D  L" v  x( w随访期间在mITT人群中息肉样病变的检出率
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* w1 s$ _" x2 j& @3 [4 n& |敏感性分析  G8 U- _7 R+ _

3 e0 i# r% z' ]( L+ X% _- P补充分析
: p( N+ o, v% z% l: y" y参白颗粒不良反应轻微，安全性良好
+ P/ n7 ?" M) [5 b' q) w3 N7 ~2 l) |治疗组和对照组在不良事件和不良反应，以及服药后血常规、尿常规和肝肾功能的异常结果方面，比较均无明显差异，并且在研究药物治疗期间未有肝肾功能受损等严重不良事件发生。治疗组有9例患者发生不良反应，包括腹泻、腹痛、腹部不适、恶心呕吐、非特异性头晕和疲乏；对照组有8例患者发生不良反应，包括腹泻、腹部不适和疲乏。所有报告的不良反应均为1级。所有患者均未因不良反应退出研究，说明不良反应是比较轻微且可耐受的。总体而言，参白颗粒具有较好的安全性。% j. s1 c, q7 T9 A
CRA复发在肠镜术后的随访中是常见事件，其复发比例为24%-46%，高风险CRA复发的比例为4%-10%。先前的研究显示，阿司匹林、非甾体抗炎药和钙剂等在预防CRA复发方面具有一定作用，然而也有一些研究结果并不支持这些结论。% p- L- T8 s' s7 G6 ~5 J$ Q; j
参白颗粒是基于癌毒病机理论的中药复方。从药理学的角度来看，苦参和白花蛇舌草提取物均具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节等药理活性；黄连则可以调节肠道微生物并干预多种信号通路，从而减轻肠道炎症；党参、麸炒白术和生薏苡仁具有改善胃肠道功能和调节免疫的功能。另外，研究中还采用超高效液相色谱-四极杆轨道阱质谱联用仪鉴定了参白颗粒中的64种化学成分，表明参白颗粒可以通过多种药理途径影响CRA的发生发展。
& f: d  }: Y  [/ m7 f8 }这项研究是第一个国际注册的关于中医药减少复发性CRA的前瞻性研究。结果表明，参白颗粒在预防CRA复发方面表现出色，相较于过去的化学预防药物，其疗效显著（减少CRA复发率16.07%），安全性高，采用天然植物炮制，避免了化学药物的潜在副作用。同时对于那些由于各种原因不宜进行肠镜检查的患者，参白颗粒治疗成为了一个更理想的选择。6 g2 H" ?+ G: U! q
南京中医药大学2020级博士研究生倪明欣、2021级博士研究生张烨及2021级硕士研究生孙珍珍为论文共同第一作者，南京中医药大学程海波教授、南京中医药大学附属医院凌亭生主任及四川大学华西医院中国循证医学中心李玲副研究员为论文共同通讯作者。
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