首次揭示生命早期癫痫对神经元的长期损害，早期干预可预防长期癫痫和相关的认知障碍

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JCI：科学家首次揭示生命早期癫痫对神经元的长期损害，早期干预可预防长期癫痫和相关的认知障碍8 s9 `' k* U3 h- f+ r
来源：奇点糕 2024-04-09 09:294 c5 F* V" E4 }0 K6 o( o; n0 Q( X
研究首次揭示了生命早期癫痫发作引起的神经元水平的结构和功能变化及其持续性，ELS激活的特定神经元亚群导致神经网络过度兴奋和突触可塑性受损。
5 n2 m* w9 I6 L( ?生命早期癫痫（ELS）可能导致永久性认知缺陷和神经网络过度兴奋，但是这些长期变化的机制尚不明确，临床上也没有具体的治疗方法。
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) @5 W2 P5 N  P& Y! |& `与自闭症和智力障碍相关的神经发育障碍通常涉及ELS。根据定义，ELS发生在发育中的神经网络中，同时也是突触发生的关键时期，引起兴奋性谷氨酸受体，尤其是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烷丙酸（AMPA）谷氨酸受体（AMPAR），快速活性依赖性修饰。AMPAR的这些早期变化损伤突触可塑性，可以导致啮齿动物模型中的长期社交和学习缺陷以及癫痫易感性。
/ K% |) ~7 a/ a/ g虽然在实验和临床过程中发现了癫痫相关的持续认知缺陷，但是还没有研究评估生命后期神经元水平上的基因和蛋白质表达变化。人体组织活检的最新证据表明，癫痫发作可以在不同的神经元亚群内引起异质反应，并且在发作后数天和数周内发生突触可塑性改变。& x$ A! P4 E( x( C0 U
为了搞清楚ELS相关的长期行为变化是否与特定神经元亚群有关，宾夕法尼亚大学的研究人员使用生命早期小鼠模型，确定了ELS激活海马CA1神经元亚群，导致突触调节和可塑性损伤，并且在生命晚期癫痫发作时依然具有独特的敏感性。
! @+ }9 }. r, X, l/ w& G8 R研究人员还确定了一种实验性治疗方法，在第一次癫痫发作后48小时使用IEM-1460进行治疗，可以改善减轻神经元功能和突触可塑性的长期变化，预防癫痫发作的长期影响。
; Z; Z9 [4 i$ t; y3 k研究发表在Journal of Clinical Investigation上。  W3 {% k) i* z  i9 i

: d4 L  c7 G! @6 D: w1 w4 K4 Y4 d% {研究人员构建小鼠模型，使癫痫发作期间激活的细胞永久表达荧光蛋白，以此标记和跟踪神经元。在小鼠出生第10天（P10）诱导ELS，标记细胞在大脑中的分布显著增加，其中海马CA1区域表现出最高水平的神经元激活，CA1区域标记细胞密度与癫痫持续时间呈正相关，并且主要为椎体神经元。* Y) O& [; h. ?" r
小鼠P70-P100时，再次诱导小鼠癫痫发作，表现出更严重的疾病程度、更短的潜伏期和更高的累积癫痫评分。免疫染色结果显示，激活神经元主要是ELS标记神经元，证明生命早期ELS激活的神经元在成年甚至生命晚期依然具有癫痫易感性。
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海马CA1表现出最高水平的神经元激活' P% ]+ r7 W9 N
考虑到神经元激活的特异性，研究人员将神经元上的突触传递进行了比较。结果显示，ELS标记神经元的突触GluA2表达显著下调，表现出AMPAR介导的突触传递增强，可能导致过度兴奋。
! r8 ~% V6 q7 f' p在正常的早期发育阶段，通过AMPAR保持突触沉默、或协调活动和经验解除沉默，来实现神经回路的细化和调整。但是ELS选择性增强了标记神经元的AMPAR功能，沉默突触比例显著下降。6 b) r6 T( D% c. B, x7 q2 V. v9 v
突触可塑性是指神经元之间突触连接的可变性，不同形式可能对应着不同的神经元功能。当神经元之间的突触反复激活时，突触传递效率增强，在学习、记忆等认知过程中起着重要作用，为长时程增强（LTP，long-term potentiation）；与LTP相反，神经元之间突触传递效率降低，与遗忘和神经网络稳定性有关，为长时程抑制（LTD，long-term depression）。) o$ h- m% Y+ @- g# x4 G3 X" H
在ELS标记神经元中，ELS诱导的突触调节失衡导致神经元LTP和LTD受损，对神经元突触可塑性产生持久性破坏。
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6 B; N/ g. ?9 L1 v* T5 J# T标记神经元的LTP和LTD受损
3 f+ K$ }3 N( U: a! D接下来，研究人员尝试对ELS标记神经元进行治疗，防止生命后期的突触变化。IEM-1460是一种AMPAR特异性阻断剂，在ELS后1小时使用IEM-1460（10mg/kg，ip）进行急性治疗，之后每12小时注射一次，注射3次，结果显示，治疗组小鼠的标记神经元AMPAR水平下降，LTP和LDP功能得到改善。
! I" C# n5 a3 L# g+ |总的来说，研究首次揭示了生命早期癫痫发作引起的神经元水平的结构和功能变化及其持续性，ELS激活的特定神经元亚群导致神经网络过度兴奋和突触可塑性受损，而这些变化在药理学上可逆，急性干预有助于改善癫痫发作的易感性和认知功能缺陷。研究可能为癫痫治疗提供了新的靶点。( U  h3 b  |- `. y6 ]$ @, ?) i
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