Science子刊：靶向ACSL4，抑制铁死亡，防治铁死亡相关疾病

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Science子刊：靶向ACSL4，抑制铁死亡，防治铁死亡相关疾病
, j) r7 |+ C3 [+ Y来源：生物世界 2024-04-05 14:405 Z* g- o$ V* c( p
该研究发现AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制，为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。& Z0 \) z* R1 O/ C: k# y% v
江南大学无锡医学院黄亿、南京医科大学附属无锡人民医院高飞、中国科学技术大学 Xu Wen 等人在 Science Advances 期刊发表了题为：Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases 的研究论文。
! l+ A3 v- s# w& G" m" {" P该研究发现，AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制，为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。$ I, z% b  G- o6 @; |  O7 D- M, q

0 z8 A5 Q% i: e近年来的研究表明，铁死亡在肿瘤抑制中发挥着至关重要的作用。例如，肿瘤抑制因子p53和BAP1通过抑制SLC7A11的表达来促进铁死亡，从而发挥其肿瘤抑制作用。此外，在免疫治疗和放疗过程中，CD8+T细胞通过释放干扰素-γ（IFN-γ）并下调SLC3A2和SLC7A11的表达来促进肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。花生四烯酸（AA）与IFN-γ协同作用，以ACSL4依赖的方式诱导肿瘤细胞铁死亡，补充AA可促进免疫治疗。1 N% S% A/ b' L9 e: v2 T' l" l
虽然铁死亡有助于肿瘤抑制和免疫治疗，但过度铁死亡也可能导致多种疾病的发生，包括器官损伤、缺血/再灌注（I/R）损伤和神经退行性疾病等等，这表明铁死亡也可能是治疗这些疾病的潜在靶点。
/ ^! y2 f; K0 Y- s( K9 X7 K随着对铁死亡机制的不断探索，现在已经发现了多种蛋白质可以通过限制脂质过氧化来抵御铁死亡，包括GPX4、FSP1和GCH1。GPX4通过将有毒的脂质过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂质醇（L-OH），在抑制铁死亡中发挥重要作用。FSP1与GPX4平行发挥铁死亡抑制作用，通过将亲脂性自由基捕获抗氧化剂（RTA）辅酶Q还原为辅酶Q来抑制脂质过氧化。GCH1通过促进其代谢衍生物四氢生物蝶呤/二氢生物蝶呤（BH4/BH2）的合成引起脂质重塑，这些代谢衍生物也捕获脂质过氧化物，从而独立于GPX4/GSH系统来抑制铁死亡。
* F$ \" k( h/ Q除了这些促进脂质过氧化物清除的铁死亡抑制剂外，ACSL4是一种脂质代谢酶，能够增强脂质过氧化物的生成。ACSL4通过促进多不饱和脂肪酸（PUFA）向酰基辅酶A（acyl-CoA）的酯化，从而促进铁死亡。因此，ACSL4是治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点。然而，目前还没有直接靶向ACSL4的化合物。( Y6 f* G6 G& V* M" ^0 r# U
AS-252424（简称AS），作为一种选择性小分子PI3Kγ抑制剂，具有强大的抗PI3Kγ激酶活性。研究发现AS与抑制活性氧产物生成有关，但其在铁死亡中的作用尚不清楚。此外，AS以PI3Kγ非依赖的方式显著减少MCP-1蛋白的趋化作用，从而阻断中性粒细胞浸润，这提示了AS还存在其他靶点。5 Q  f. @7 r7 ]1 E9 C6 O
在这项研究中，研究团队通过对激酶抑制剂库的筛选，发现AS是一种有效的铁死亡抑制剂，AS在人类细胞和小鼠细胞中有效地抑制脂质过氧化和铁死亡。
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$ W" j& i% `+ X% KAS-252424抑制RSL3-诱导的脂质过氧化和铁死亡
( ]! u! Z9 o$ G) t从机制上说，AS直接结合到ACSL4的464位谷氨酰胺以抑制其酶活性，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。
, `2 h/ H. g, A) Z# [研究团队使用基于纳米颗粒的递送系统递送AS，有效地减轻了小鼠模型中铁死亡介导的器官损伤，包括缺血/再灌注（I/R）诱导的肾脏损伤和急性肝损伤（ALI）。, ^/ J0 X4 o+ u0 L
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AS-纳米颗粒对缺血/再灌注（I/R）诱导的肾脏损伤具有保护作用9 X/ P3 r% E' H  @  f
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AS-纳米颗粒治疗可预防ConA诱导的急性肝损伤（ALI）
/ x( Q- ]# V  N1 X" L6 ^总的来说，该研究发现AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制，为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。
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