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小核酸药物:MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期

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发表于 2022-12-9 23:28 |显示全部帖子
小核酸药物:MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期
$ S' A' k8 W2 I. l, E0 ]- U来源:生物谷原创 2022-12-09 17:07
. V1 C3 z' V+ x* a, d子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症,以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇,并导致一系列不良围产期结局,主要归因于早产,继而发生母婴并发症、宫内生长受限* k  ^6 q1 V4 A& i" O
子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症,以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇,并导致一系列不良围产期结局,主要归因于早产,继而发生母婴并发症、宫内生长受限(IUGR)和胎儿死亡。
7 I- K( c. I7 }2 f6 i* k0 bPE被认为是一种缺血性胎盘疾病,其原因是螺旋动脉重塑受损和滋养层细胞侵袭不足。然而,绒毛外滋养层细胞(EVT)在PE中功能紊乱的迁移和侵袭的病理生理机制尚不清楚。! k& [% @; L7 C0 j

9 J' T9 i8 y/ d* O图片来源:https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006.
0 Q0 V1 s$ V* v! P" T- O7 e近日,来自重庆医科大学附属第一医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia”的文章,该研究揭示了MiR21通过干扰PP2A BB调节Hippo信号通路,抑制滋养细胞侵袭并导致子痫前期
4 i: W* z# ^) H$ n子痫前期(Preeclampsia,PE)是一种因绒毛外滋养层细胞(EVT)侵袭子宫而引起的妊娠特异性疾病,但其侵袭机制尚不清楚。在这项研究中,研究者发现MicroRNA21(MiR21)在子痫前期胎盘中的表达显著升高,它负向调节滋养细胞的侵袭和迁移。全基因组RNA测序显示,编码PP2A BB的PPP2R2B和河马途径是miR21的下游靶标。- g( f+ G# G$ Y  c! k+ x
在LATS1T1079A/S909A和YAP-5SA突变体中,miR21对滋养层细胞运动的影响被取消。此外,研究者发现PP2A BB通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用使LATS1去磷酸化,从而调节YAP的磷酸化和亚细胞分布。' f. x- U2 K8 d; G
PPP2R2B过表达改善了miR21诱导的LATS1-YAP的磷酸化和YAP的胞浆隔离,从而挽救了受损的滋养层细胞的侵袭和迁移。在胎盘形成过程中,携带agomir-miR21的胎盘特异性纳米粒上调胎盘miR21的丰度,干扰PPP2R2B并激活胎盘中的Hippo途径,导致PE样表型。因此,miR21的异常升高通过调节PP2A BB/Hippo轴来损害EVT的流动性,这是PE的原因之一。
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miR21上调通过抑制PP2A BB抑制LATS1Thr1079和YAPSer127的去磷酸化
. o& ^5 C  b4 d+ G+ W) j图片来源:https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006: q! ^" H/ g% F/ N8 k! s+ y1 n
总之,胎盘形成过程中miR21的异常升高干扰了PP2A BB,从而导致LATS1和YAP的去磷酸化减少。受损的抑制反过来阻碍YAP的胞浆到核的转位以及随后参与滋养细胞侵袭和迁移的基因转录,最终导致PE。) e# n8 k3 T8 X) K, u* B
研究者的发现强调了miR21介导的PPP2R2B mRNA的降解导致PP2A BB磷酸酶丰度降低在调节滋养层细胞侵袭和迁移中的重要性,从而从转录后基因调控的角度为PE的病因提供了深入的见解。(生物谷 Bioon.com)
( l8 ]! d  i* ~" a6 l' O参考文献2 h& b3 A( `( {
Mingyu Hu et al. miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 20;30:143-161. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.006.
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