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小核酸药物:MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期

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发表于 2022-12-9 23:28 |显示全部帖子
小核酸药物:MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期- u5 J8 s# J- T% m. t4 M2 w
来源:生物谷原创 2022-12-09 17:07( ~2 _" j7 D& y4 Q8 e
子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症,以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇,并导致一系列不良围产期结局,主要归因于早产,继而发生母婴并发症、宫内生长受限
$ x5 c5 D, z5 K6 i! \* `" L% O8 T) I; i子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症,以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇,并导致一系列不良围产期结局,主要归因于早产,继而发生母婴并发症、宫内生长受限(IUGR)和胎儿死亡。
9 N+ J" Z% }/ v0 p- i9 gPE被认为是一种缺血性胎盘疾病,其原因是螺旋动脉重塑受损和滋养层细胞侵袭不足。然而,绒毛外滋养层细胞(EVT)在PE中功能紊乱的迁移和侵袭的病理生理机制尚不清楚。
2 B% H) v6 ]& X+ H, } 9 s5 G. D. M4 g
图片来源:https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006.
% b3 ?1 ]  T4 P5 o, N) L近日,来自重庆医科大学附属第一医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia”的文章,该研究揭示了MiR21通过干扰PP2A BB调节Hippo信号通路,抑制滋养细胞侵袭并导致子痫前期1 ]! N4 ?/ Y. t3 b$ o1 H4 A: x: l3 l
子痫前期(Preeclampsia,PE)是一种因绒毛外滋养层细胞(EVT)侵袭子宫而引起的妊娠特异性疾病,但其侵袭机制尚不清楚。在这项研究中,研究者发现MicroRNA21(MiR21)在子痫前期胎盘中的表达显著升高,它负向调节滋养细胞的侵袭和迁移。全基因组RNA测序显示,编码PP2A BB的PPP2R2B和河马途径是miR21的下游靶标。& H& H% f! i1 R0 c% h" e; c
在LATS1T1079A/S909A和YAP-5SA突变体中,miR21对滋养层细胞运动的影响被取消。此外,研究者发现PP2A BB通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用使LATS1去磷酸化,从而调节YAP的磷酸化和亚细胞分布。
# e7 s% s' s) `6 qPPP2R2B过表达改善了miR21诱导的LATS1-YAP的磷酸化和YAP的胞浆隔离,从而挽救了受损的滋养层细胞的侵袭和迁移。在胎盘形成过程中,携带agomir-miR21的胎盘特异性纳米粒上调胎盘miR21的丰度,干扰PPP2R2B并激活胎盘中的Hippo途径,导致PE样表型。因此,miR21的异常升高通过调节PP2A BB/Hippo轴来损害EVT的流动性,这是PE的原因之一。
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# }4 h0 m& u: \3 U8 |/ u" s9 XmiR21上调通过抑制PP2A BB抑制LATS1Thr1079和YAPSer127的去磷酸化
& i+ j) s/ r3 R3 {7 W图片来源:https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006
% p/ U! W2 Z6 O/ e  n3 k总之,胎盘形成过程中miR21的异常升高干扰了PP2A BB,从而导致LATS1和YAP的去磷酸化减少。受损的抑制反过来阻碍YAP的胞浆到核的转位以及随后参与滋养细胞侵袭和迁移的基因转录,最终导致PE。8 E" i4 a7 L0 w9 ~1 p6 b
研究者的发现强调了miR21介导的PPP2R2B mRNA的降解导致PP2A BB磷酸酶丰度降低在调节滋养层细胞侵袭和迁移中的重要性,从而从转录后基因调控的角度为PE的病因提供了深入的见解。(生物谷 Bioon.com)" K, h# G( F& [. `1 v3 M
参考文献
) {2 A2 }9 Q6 Y* }( B7 uMingyu Hu et al. miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 20;30:143-161. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.006.
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