小核酸药物：MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期

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来源：生物谷原创 2022-12-09 17:07
! ^* \  v* o1 F" [8 b/ u子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症，以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇，并导致一系列不良围产期结局，主要归因于早产，继而发生母婴并发症、宫内生长受限. E6 p! G3 c+ P: T
子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症，以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇，并导致一系列不良围产期结局，主要归因于早产，继而发生母婴并发症、宫内生长受限(IUGR)和胎儿死亡。* L$ V1 ?* u' w4 L( h+ [6 N
PE被认为是一种缺血性胎盘疾病，其原因是螺旋动脉重塑受损和滋养层细胞侵袭不足。然而，绒毛外滋养层细胞(EVT)在PE中功能紊乱的迁移和侵袭的病理生理机制尚不清楚。
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006.
- T" C- I$ ?. [; r( \( n1 k3 {近日，来自重庆医科大学附属第一医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia”的文章，该研究揭示了MiR21通过干扰PP2A BB调节Hippo信号通路，抑制滋养细胞侵袭并导致子痫前期" i& Z- R) n( i
子痫前期(Preeclampsia，PE)是一种因绒毛外滋养层细胞(EVT)侵袭子宫而引起的妊娠特异性疾病，但其侵袭机制尚不清楚。在这项研究中，研究者发现MicroRNA21(MiR21)在子痫前期胎盘中的表达显著升高，它负向调节滋养细胞的侵袭和迁移。全基因组RNA测序显示，编码PP2A BB的PPP2R2B和河马途径是miR21的下游靶标。/ ?# `, r& }' Z3 u
在LATS1T1079A/S909A和YAP-5SA突变体中，miR21对滋养层细胞运动的影响被取消。此外，研究者发现PP2A BB通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用使LATS1去磷酸化，从而调节YAP的磷酸化和亚细胞分布。
4 [1 I" E6 @* C0 Q, HPPP2R2B过表达改善了miR21诱导的LATS1-YAP的磷酸化和YAP的胞浆隔离，从而挽救了受损的滋养层细胞的侵袭和迁移。在胎盘形成过程中，携带agomir-miR21的胎盘特异性纳米粒上调胎盘miR21的丰度，干扰PPP2R2B并激活胎盘中的Hippo途径，导致PE样表型。因此，miR21的异常升高通过调节PP2A BB/Hippo轴来损害EVT的流动性，这是PE的原因之一。
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miR21上调通过抑制PP2A BB抑制LATS1Thr1079和YAPSer127的去磷酸化: G  G& T% w8 s  V% x
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.0064 ?) I& U) K2 x/ A2 ?( u% `# g! v4 e" d
总之，胎盘形成过程中miR21的异常升高干扰了PP2A BB，从而导致LATS1和YAP的去磷酸化减少。受损的抑制反过来阻碍YAP的胞浆到核的转位以及随后参与滋养细胞侵袭和迁移的基因转录，最终导致PE。
/ B+ t7 x2 N/ J研究者的发现强调了miR21介导的PPP2R2B mRNA的降解导致PP2A BB磷酸酶丰度降低在调节滋养层细胞侵袭和迁移中的重要性，从而从转录后基因调控的角度为PE的病因提供了深入的见解。（生物谷 Bioon.com）. f0 e# M9 L+ a
参考文献
' E  K8 a9 E- Z4 h, Z/ i/ h7 k5 H; r& PMingyu Hu et al. miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 20;30:143-161. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.006.
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