中国药理学：α-硫辛酰胺通过改善线粒体功能、调节RXRα表达和活化抑制糖尿病肾纤维化

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中国药理学：α-硫辛酰胺通过改善线粒体功能、调节RXRα表达和活化抑制糖尿病肾纤维化
. A! q. I8 ^& y+ ?8 U来源：生物谷原创 2022-12-09 17:07
* P: p0 s; D- |- Y" J8 O糖尿病肾病(DKD)是糖尿病(DM)最严重的并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因。DKD的发病机制复杂，常与糖脂代谢异常及线粒体功能障碍密切相关。目前，还没有有效的药物治疗DKD。
  r: W/ _- w* J5 ~/ D糖尿病肾病(DKD)是糖尿病(DM)最严重的并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因。DKD的发病机制复杂，常与糖脂代谢异常及线粒体功能障碍密切相关。目前，还没有有效的药物治疗DKD。因此，探索新药至关重要。
$ g! |+ S* t3 d: I( a肾脏是一种能量要求很高的代谢器官。它的正常生理功能需要大量的三磷酸腺苷，而三磷酸腺苷主要是由肾脏线粒体中的营养物质氧化磷酸化产生的。线粒体是维持细胞氧化还原和能量动态平衡的产能细胞器，是细胞内活性氧物种(ROS)的主要产生者。
6 W; J( d8 w4 @* P& y- a* |一旦线粒体受损，就会产生过量的ROS，从而触发氧化应激，而氧化应激是引发肾脏损伤的重要因素。因此，恢复线粒体功能对改善DKD肾损害具有重要意义。
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( i% x- e, w& `图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-00997-1( o) e0 q7 K: r1 t( R2 k2 E
近日，来自贵州医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Alpha lipoamide inhibits diabetic kidney fibrosis via improving mitochondrial function and regulating RXRα expression and activation”的文章，该研究因此，我们揭示了α-硫辛酰胺对DKD的保护作用及其可能的作用靶点：alm改善线粒体功能障碍，通过上调和激活rxrβα来调节cdx2/cftr/ctr-catenin信号轴。0 `( g, `: F) s1 v2 x  N: _3 L
以前的研究表明，线粒体功能障碍在各种急性肾损伤和慢性肾脏疾病中都存在。硫辛酸对氧化应激和损伤器官线粒体功能的调节有很强的作用。在这项研究中，研究者研究了硫辛酸的衍生物α-硫辛酰胺(ALM)是否在2型糖尿病小鼠模型中起到了肾脏保护作用。, P4 w4 O1 B$ o' _# g3 h% ]* P
研究发现，ALM给药不影响db/db小鼠的血糖水平，但恢复了肾功能，并显著改善了肾脏纤维化。结果显示，给药后db/db小鼠肾脏线粒体功能障碍和肾小管间质纤维化明显减轻，肾组织CDX2和cftr表达增加，β-catenin和Snail表达降低。
1 r7 M: a9 ]( ~4 I* O7 ?在高糖培养的大鼠肾小管上皮细胞株NRK-52E中，加入200μM的ALM也有类似的保护作用。进一步探讨了碱性磷酸酶在糖尿病肾病中的保护机制：Autodock Vina软件预测碱性磷酸酶可通过形成稳定的氢键激活RxRα蛋白。Promo数据库预测RXRα能与CDX2基因的启动子序列结合。[img=415,392]blob:http://www.stemcell8.cn/fd913830-a85d-48eb-bc69-e14ffd931c02[/img]3 I5 o1 L, L7 G6 B* j+ [$ y
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ALM对db/db小鼠肾功能的恢复及肾小管上皮细胞纤维化的改善# s. x6 }6 T) m& d$ u
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-00997-1
5 g/ F& l, S* p: i: V0 n7 J$ C综上所述，本研究表明，ALM通过上调和激活RXRβα，改善线粒体功能，调节CDX2/cftr/ctr-catenin信号轴，从而发挥对DKD的保护作用。（生物谷 Bioon.com）5 K' M( u' g) [( g
参考文献
  G2 \, P& z( V' w2 {Hui-fang Zhang et al. Alpha lipoamide inhibits diabetic kidney fibrosis via improving mitochondrial function and regulating RXRα expression and activation. Acta Pharmacol Sin. 2022 Nov 8. doi: 10.1038/s41401-022-00997-1.
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