《细胞·代谢》：糖尿病研究获重大进展

yinfuhua

《细胞·代谢》：糖尿病研究获重大进展
5 R5 ]9 n6 Q2 ^$ Q* I1.        糖尿病! j/ ^: b' i7 |2 _
来源：奇点糕 2022-01-19 12:393 }8 d, ]: g3 ]# g& V2 y3 a
一提到糖尿病，脑海里立刻弹出“胰岛素”三个字。1921年，科学家弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，首次成功提取出胰岛素。1922年，胰岛素投入临床，改变了众多糖尿病人的命运，从此“胰岛素”和“糖尿病”两个词形影不离。直至今日，胰岛素仍是100年以来已发现的唯一一种体内抑制脂肪分
: A# L6 h, P/ [, d2 [  Q & F8 @+ ?8 E% `: h
一提到糖尿病，脑海里立刻弹出“胰岛素”三个字。! Y% Z' {+ M7 b4 n  r2 a5 Q$ h
1921年，科学家弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，首次成功提取出胰岛素。
$ e8 u1 b+ g& O+ X! Z1922年，胰岛素投入临床，改变了众多糖尿病人的命运，从此“胰岛素”和“糖尿病”两个词形影不离。$ f8 t5 k0 ?2 P8 E' P
直至今日，胰岛素仍是100年以来已发现的唯一一种体内抑制脂肪分解、降血糖的激素。胰岛素通过激活磷酸二酯酶3B（PDE3B），能够抑制脂肪分解来限制肝脏葡萄糖（HGP）的产生，进而降低血糖水平。
3 ~4 h% Y1 @- P: Y2 c然而，人体内的一个bug——胰岛素抵抗，令医生和科学家们感到头疼不已。对于有胰岛素抵抗的人来说，比如2型糖尿病患者，胰岛素无法有效抑制脂肪分解。而脂肪分解一旦失控，就会导致游离脂肪酸（FFAs）在肝脏、肌肉、胰岛等代谢组织中异常积累，引起或加重高血糖的症状[2]。
9 Y8 m& X4 C6 d5 V/ d2022年初，也就是前几日，一篇发表在《细胞·代谢》上的文章打破了糖尿病治疗领域中，胰岛素“独孤求败”的局面。! d) z7 s! Z$ {5 J' I3 B% ~
来自索尔克研究所的Ronald M. Evans和他的同事们，在脂肪组织中发现了另一种快速降低血糖的激素——成纤维细胞生长因子1（FGF1）。与胰岛素一样，FGF1 通过抑制脂肪分解来降低血糖水平。然而重点是，FGF1是通过激活磷酸二酯酶4（PDE4）调控脂肪分解的，是一条与胰岛素相互独立的新机制[3]。
6 i* \7 E8 x- z/ j# y, c4 W这意味着，对于糖尿病人以及具有胰岛素抵抗的人来说，FGF1/PDE4通路或许能够提供新的治疗策略。
3 P9 \7 F1 F1 l- h6 e9 o6 ^其实早在2014年，一篇发表在《自然》期刊上的论文就提出，FGF1可以作为一种有效的胰岛素增敏剂，缓解胰岛素抵抗的症状。Ronald M. Evans等人通过外周血注射FGF1，成功使得糖尿病小鼠的血糖水平短时间内正常化，且无低血糖风险[4]。
2 E+ _, K; }( v9 r; E后来，又有Michael Schwartz等人给糖尿病小鼠脑室内注射FGF1，小鼠病情得到长期缓解，并将研究成果于2016年发表在《自然·医学》期刊上[5]。
: {% L+ g6 u4 K$ z' I% R1 Q如此看来，FGF1或已成为对抗糖尿病的新武器[6]。
8 }- i/ o. \+ P& G+ @' W那么科学家们还有什么不满足的呢？虽然知道FGF1是以依赖于FGF受体1（FGFR1）的方式有效降糖，但其具体机制仍然还有很多未解之处。2 C9 ~! Q& d- i
而就在这次挖掘FGF1降糖机制的过程中，Evans和他的同事们竟真挖出了宝藏！7 z4 u& O# e8 N* k3 ^) R
首先，研究者们再次证实，FGF1有降低血糖的作用，且依赖于脂肪组织中FGFR1的表达[4]。
& M; f  _! L* a6 q, V2 O/ I6 L( l他们构建了在成熟脂肪细胞中特异性缺失FGFR1的小鼠模型（adR1KO），并分别给adR1KO小鼠以及野生型小鼠注射FGF1。结果发现，野生型小鼠的血糖水平降低，但adR1KO小鼠的血糖水平并无改善。: V# W8 d) b8 n, {
随后，一系列研究结果表明，FGF1降血糖的套路与胰岛素如出一辙——先是抑制脂肪分解，从而降低血清中游离脂肪酸的浓度，来限制HGP的生成，最后起到降低血糖水平的效果。
- x- i. {- `- r8 [! ]  B1 k0 K$ N8 Y  q5 l那么问题来了。虽然两种激素降血糖的效果，可以说是CTRL C+CTRL V，但从分子水平上来看，FGF1果真是与胰岛素共用同一条机制么？, z1 F; b8 K6 |' O5 I" b* Y
正如开头所提，胰岛素作用于脂肪细胞后，是通过激活PDE3B来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路的。于是，研究者们就拿PDE3B试试水，看看这两种激素在抑制脂肪分解的方式上是否一致。
9 e/ b/ J6 x3 f* }* ]% ]- t( V2 a谁想到，FGF1与胰岛素的降血糖机制竟在这里分道扬镳。) v3 a) D& J0 A6 z0 N3 P8 a6 L3 J7 R* t
体外实验中，当在3T3-L1脂肪细胞系中抑制PDE3B的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用并没有受到影响。相比之下，不管是在3T3-L1脂肪细胞系、还是在小鼠或人类脂肪组织中抑制PED4的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用都被阻断。3 ?0 [: \  e$ W
体内实验结果也与之相符。研究者们先是给小鼠灌胃PDE4抑制剂，1小时后再注射FGF1。对这些小鼠脂肪组织的分析表明，FGF1抑制脂肪分解的能力被抑制。
; j8 O; e9 t: `: p进一步研究表明，FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1后，通过PI3K通路激活PDE4，而激活的PDE4会通过cAMP/PKA通路抑制脂肪分解。其中，在PDE4的几种亚型中，PDE4D3是抑制脂肪分解最高效的亚型。
5 E3 J, m6 D7 g5 E6 M3 C) ]也就是说，FGF1和胰岛素分别走了两条截然不同的路——FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B通路，但其道路终点都是抑制脂肪分解、降血糖。- |5 I8 O2 s" g  |1 U3 x
这让Evans和他的同事们眼前一亮。
+ w9 i" C5 d; }7 o一直以来，FGF1被当作胰岛素的增敏剂[4]，能够增强人体内胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用。然而，FGF1/PDE4通路的出现意味着，在降血糖通路中，FGF1和胰岛素不是“串联”，而是“并联”。
& L% o" _+ D3 |  l/ R. A为了更加确认这一结论，研究者们找来胰岛素抵抗的肥胖小鼠（C57/B6，通过高脂饮食获得）。; ^0 t/ ~, U6 V; V& l
之前大量研究表明，FGF1能够起到胰岛素增敏剂的作用，有效降低胰岛素抵抗的肥胖小鼠的血糖[6]。然而这次，给这些小鼠灌胃PDE4抑制剂后，结果发现小鼠的血糖、血清中游离脂肪酸以及胰岛素水平都出现短暂且明显的提升。即使体外注射FGF1也无力回天，FGF1丧失了降血糖的能力。
) m5 H0 k0 E; j% ]% g另外，Evans和他的同事们还给胰岛素抵抗的肥胖小鼠灌胃PDE3B抑制剂，发现抑制PDE3B表达确实无法影响FGF1调节血糖水平的能力。* d/ M& k" i: U$ b/ ]
由此可以得出，虽然从效果上来看，FGF1和胰岛素都是通过抑制脂肪分解→限制HGP产生→降血糖的。但从分子水平上来看，FGF1和胰岛素以两条相互独立的通路来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路。对于胰岛素抵抗的小鼠来说，FGF1与胰岛素之间不是“促进”作用，而是“互补”作用。
  A* [- M" T9 {/ T  `随后，研究者们对FGF1/PDE4通路调节脂肪分解的机制进行了完善。结果表明，S44 位点的特异性磷酸化是 FGF1/ PDE4通路调控脂肪分解所必需的。
6 L: a: F/ b. t7 G总体来说，长期以来，胰岛素是已知的体内唯一一种抑制脂肪分解、降血糖的激素。存在于人体脂肪组织的FGF1虽然早已被证明具有与胰岛素相似的效果，但这次Evans和他的同事们发现，FGF1是以一条独立于胰岛素的机制来抑制脂肪分解的！
: {0 c9 G* s2 `9 O$ a8 }$ K2 a$ [FGF1在作用于脂肪细胞上的FGFR1后，激活PDE4，从而调控脂肪分解，这与胰岛素/PDE3B通路相互独立。抑制脂肪分解后，血清中游离脂肪酸水平下降，限制肝葡萄糖的产生，进而降低血糖水平。
# Y8 m+ q: _3 L  l* q( _2 q0 w' L研究者们表示， 胰岛素和FGF1的抑制脂肪分解、降血糖机制可以看作两条“并行通路”。“当发生胰岛素抵抗时，胰岛素信号通路受损。但是，即使胰岛素信号通路停工了，FGF1信号通路仍然可以运作。这样脂肪分解和血糖降低依旧可以得到有效调控”，论文作者之一的Gencer Sancar说道[7]。
) e2 l% z. I! {, V: u6 WFGF1/PDE4通路的发现，或许会为高血糖和胰岛素抵抗相关的研究开辟全新的方向。如何提高PDE4的活性，也有待更深的探索。(生物谷Bioon.com）
5 C0 k. J7 d$ I! e' m, J# W8 V4 S4 o( D4 D