ALDH1A1活性在肿瘤起始细胞重塑髓系来源的抑制细胞促进乳腺癌进展

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ALDH1A1活性在肿瘤起始细胞重塑髓系来源的抑制细胞促进乳腺癌进展$ @5 N( U. a0 U! e
1.        肿瘤起始细胞
' l& L" F7 E  l0 o5 L来源：本站原创 2021-10-20 18:01
5 ^  M2 C# p4 q$ Q  t: `肿瘤起始细胞(TIC)与肿瘤的起始、生长、转移和复发有关。醛脱氢酶1A1 (ALDH1A1)是许多癌症的TIC标记物，包括乳腺癌。3 D9 f9 b$ y( ?4 _  v
肿瘤起始细胞(TIC)与肿瘤的起始、生长、转移和复发有关。醛脱氢酶1A1 (ALDH1A1)是许多癌症的TIC标记物，包括乳腺癌。然而，ALDH1A1在实体肿瘤中作用的分子机制仍然是未知的。在这里，作者证明ALDH1A1酶活性促进乳腺肿瘤的生长。; O9 N0 ]# H7 A" {# z3 U" F
机制上，ALDH1A1降低乳腺癌细胞内pH，促进TAK1磷酸化，激活NFκB信号，增加粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，导致骨髓源性抑制细胞(MDSC)扩张和免疫抑制。此外，ALDH1A1抑制剂disulfiram和化疗药物吉西他滨通过清除ALDH+ TICs和激活T细胞免疫共同抑制乳腺肿瘤生长和肿瘤发生。这些发现阐明了活性ALDH1A1如何调节免疫系统以促进肿瘤的发展，突出了恶性乳腺癌的新治疗策略。
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7 w  f) E$ v5 {- k1 m) @图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34580061/: i$ I: a# N& R
与其他乳腺癌(BC)亚型相比，三阴性乳腺癌(TNBC)具有一些侵袭性的临床特征，包括高转移率、复发率、低生存率和高乳腺肿瘤起始细胞(BTIC)数量。由于缺乏特异性的治疗靶点，寻找一种可靠有效的TNBC治疗策略显得尤为迫切。4 s% Y/ ]2 h- e4 G4 @- ]! |! a
肿瘤干细胞是存在于肿瘤团块内的一种肿瘤细胞亚群，具有肿瘤发生、自我更新和耐化疗等特点。它们与肿瘤的起始、生长和转移有关。与其他TIC标记物不同的是，醛脱氢酶(Aldehyde dehydrogenase, ALDH)非常独特，它通过检测内源酶活性来表征TIC的干性，而不是通过检测细胞表面分子，如CD133+和CD24-/CD44+。ALDH家族由19个具有重要生理和毒理学功能的同工酶组成，是nadp依赖酶的一个超家族，将内源性和外源性醛代谢为羧酸。ALDH1A1被确认为ALDH底物代谢分析(ALDEFLUOR assay)获得的酶活性的主要同工酶之一。
( |/ n( f1 D+ j$ ?* GALDH1A1作为TICs在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌中的生物标志物，在促进肿瘤血管生成和转移、获得抗癌药物耐药等方面发挥重要作用。尽管有报道 ALDH1A1 可调节急性早幼粒细胞白血病 (APL) 中视黄酸 (RA) 的生物合成和 RA 信号传导，但全反式 RA 在治疗实体瘤方面不如 APL 有效，表明 ALDH1A1 作为代谢酶，可能在调节实体瘤进展方面具有不同的分子机制。
4 w1 P( f7 V' x4 ~0 U8 W: I0 `& y新的文献表明，在aldh1a1表达的TNBC患者组织中PD-L1富集，而在ALDH+ BC细胞中，抗原加工和呈递蛋白(TAP-1和TAP-2)和共刺激分子(CD80)表达较低。免疫细胞在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中与癌细胞相互作用，可直接诱导BTIC表型和局部免疫抑制，促进肿瘤的发展。此外，BTICs激活和招募免疫抑制细胞，包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，以抑制免疫反应。MDSCs是BC中发现的主要免疫抑制细胞，被定义为骨髓源性异质细胞群，由骨髓祖细胞和未成熟巨噬细胞、未成熟粒细胞和未成熟树突状细胞组成。MDSCs有两个主要的亚群:单核细胞(M-MDSC)和多形核(PMN-MDSC)。然而，功能性BTIC标志物ALDH1A1是否以及如何调节免疫抑制TME促进BC的发展尚不清楚。
. L  c& ?/ N' l* G在这里，作者发现 ALDH1A1 依靠其酶活性降低 BC 细胞的细胞内 pH 值以增加 TAK1 磷酸化并激活 NF훋 B 信号，然后刺激 GM-CSF 分泌，从而诱导 MDSC 扩增，进而降低抗肿瘤免疫以促进 BC 的进展。在治疗上，ALDH1A1抑制剂Disulfiram (DSF)联合mdsc -消耗剂吉西他滨(GEM)显著抑制乳腺肿瘤生长。这些发现阐明了ALDH1A1调控BTICs和MDSCs相互作用促进BC发生的作用及其分子机制，为恶性BC的治疗提供了一种新的策略。
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ALDH1A1通过酶活性增加ALDH+BTICs，促进乳腺肿瘤的发展
1 ^5 b; Y5 g# {- O- s( \/ v图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34580061/9 ~) M$ a, z/ U, p/ @" U' I
总体而言，目前的研究表明，ALDH1A1 仅依靠其酶活性降低 BC 细胞的 pH以激活 TAK1-NFκB 信号通路，导致 GM-CSF 分泌增加，进而诱导 MDSC 扩增并降低抗肿瘤免疫促进 BC 进展。该发现有助于阐明ALDH+ BTICs与TME相互作用的新机制，并为同时靶向BTICs和MDSCs治疗恶性BC提供了一种新的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）, }, [* W5 B+ e1 P# l* `( H
参考文献
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