Nature 子刊：科学家揭秘造血干细胞的造血机制

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来源：生物谷 2021-04-07 18:33# \* g& ~  x+ [. [* ]9 p9 C' `, N
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2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/表观遗传调节因子ASXL1、TET2和DNMT3A的体细胞突变在造血干细胞中被反复检测到。小鼠中TET2或DNMT3A的缺乏增强了LT-HSCs的自我更新，这表明TET2和DNMT3A的突变诱导造血细胞的克隆扩增，导致人类的克隆性造血。相比之下，小鼠中的ASXL1突变减少了HSCs的数量和功能。
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基于此，来自日本东京都港区东京大学医学研究所细胞治疗学系的Makoto Suematsu 教授，带领团队将关于造血干细胞的相关研究以“Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway”为题，于2021年3月23日在线发表在《Nature Communications》杂志上。) Q4 T: M9 U* C' J$ }: }* h
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该研究团队观察到年龄相关的造血表型增强，包括贫血、骨髓偏向性分化、低细胞骨髓和表面标记物定义的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的扩增。这些表型通过抑制Akt/mTOR途径得到部分挽救，表明ASXL1-MT诱导的Akt/mTOR途径的激活与造血系统的增强老化有关。此外，RNA-序列分析显示ASXL1-MT促进年龄相关模式的基因表达。这些结果表明ASXL1-MT可能通过激活Akt/mTOR途径促进HSC衰老。" m1 M: s9 |5 \6 @: V

# z! p/ p: B: [这项工作最有趣的发现之一是将AKT鉴定为BAP1的非组蛋白靶标。BAP1被ASXL1-MT稳定并赋予增强的DUB活性，是一种已知的组蛋白H2A的DUB，也显示出脱去几个非组蛋白。以前已经证明，多个E3连接酶诱导磷酸化AKT的泛素化和降解，从而淬灭激活的AKT信号。相反，ASXL1-MT/BAP1复合物解除和稳定AKT，这导致Akt/mTOR通路的弱但可能连续的激活。因此，这些发现揭示了ASXL1-MT作为信号调节剂的功能，超出了其作为表观遗传调节剂的已知作用。另一方面，最近的一项研究表明，Asxl1缺失激活Akt/mTOR途径是由于Pten位点的表观遗传失调。因此，该研究团队不能完全排除ASXL1-MT也通过表观遗传依赖性方式激活Akt/mTOR途径的可能性。5 F5 ?/ D. R3 s8 Q4 ]

' u3 q+ h- {) d: dASXL1-MT通过激活Akt/mTOR途径诱导肝星状细胞亚群的异常扩增，doi:10.1038/s41467-021-22053-y
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, i$ [4 j0 ~7 s$ R2 D总之，该研究团队表明ASXL1-MT与BAP1合作，以表观遗传学独立的方式激活Akt/mTOR途径。活化的Akt/mTOR途径导致PlT-HSC在老化过程中异常膨胀，占据HSc室。Akt/mTOR信号过度活跃还会导致线粒体激活、ROS过度产生、DNA损伤增加以及随后的造血干细胞功能障碍。pLT-HSCs的扩张以及ASXL1突变引起的DNA损伤的增加可导致CH的发展，导致造血系统恶性肿瘤的继发突变。Akt/mTOR途径的药理学抑制可能为携带ASXL1突变的先天性心脏病患者的预防性干预铺平道路。（生物谷Bioon.com）. ~- v5 p6 m1 h( P( V; x

# b/ Q. _; f1 n8 @7 I0 p9 H( ^& }  e原文出处$ c0 S3 \4 u: T# u+ W' b
Fujino, Takeshi et al. “Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway.” Nature communications vol. 12,1 1826. 23 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-22053-y
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