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Nature 子刊:科学家揭秘造血干细胞的造血机制

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发表于 4 天前 |显示全部帖子
Nature 子刊:科学家揭秘造血干细胞的造血机制
+ R( ^: G* F, _+ E- [) ?" N) t2 b来源:生物谷 2021-04-07 18:33
( w' t+ d# L8 [. \1 ?) y; k4 a, `
2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/表观遗传调节因子ASXL1、TET2和DNMT3A的体细胞突变在造血干细胞中被反复检测到。小鼠中TET2或DNMT3A的缺乏增强了LT-HSCs的自我更新,这表明TET2和DNMT3A的突变诱导造血细胞的克隆扩增,导致人类的克隆性造血。相比之下,小鼠中的ASXL1突变减少了HSCs的数量和功能。, y$ a- H7 M8 P0 M

* y) l" Y% I9 v& l- a基于此,来自日本东京都港区东京大学医学研究所细胞治疗学系的Makoto Suematsu 教授,带领团队将关于造血干细胞的相关研究以“Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway”为题,于2021年3月23日在线发表在《Nature Communications》杂志上。, P2 a! _7 d1 \& Z4 \  h5 `

0 v, j% v' E) j9 v# @该研究团队观察到年龄相关的造血表型增强,包括贫血、骨髓偏向性分化、低细胞骨髓和表面标记物定义的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的扩增。这些表型通过抑制Akt/mTOR途径得到部分挽救,表明ASXL1-MT诱导的Akt/mTOR途径的激活与造血系统的增强老化有关。此外,RNA-序列分析显示ASXL1-MT促进年龄相关模式的基因表达。这些结果表明ASXL1-MT可能通过激活Akt/mTOR途径促进HSC衰老。. k" d2 a" C7 {0 x6 U9 e
2 Q" x9 o$ [* n
这项工作最有趣的发现之一是将AKT鉴定为BAP1的非组蛋白靶标。BAP1被ASXL1-MT稳定并赋予增强的DUB活性,是一种已知的组蛋白H2A的DUB,也显示出脱去几个非组蛋白。以前已经证明,多个E3连接酶诱导磷酸化AKT的泛素化和降解,从而淬灭激活的AKT信号。相反,ASXL1-MT/BAP1复合物解除和稳定AKT,这导致Akt/mTOR通路的弱但可能连续的激活。因此,这些发现揭示了ASXL1-MT作为信号调节剂的功能,超出了其作为表观遗传调节剂的已知作用。另一方面,最近的一项研究表明,Asxl1缺失激活Akt/mTOR途径是由于Pten位点的表观遗传失调。因此,该研究团队不能完全排除ASXL1-MT也通过表观遗传依赖性方式激活Akt/mTOR途径的可能性。
8 ]& b3 Q* a# c8 S. P2 `' u% {1 [2 `+ ^4 b1 Y7 k
ASXL1-MT通过激活Akt/mTOR途径诱导肝星状细胞亚群的异常扩增,doi:10.1038/s41467-021-22053-y
: j* M7 d4 c1 j; L; {7 D
: W1 F" J& B5 h, R; ^0 R4 h总之,该研究团队表明ASXL1-MT与BAP1合作,以表观遗传学独立的方式激活Akt/mTOR途径。活化的Akt/mTOR途径导致PlT-HSC在老化过程中异常膨胀,占据HSc室。Akt/mTOR信号过度活跃还会导致线粒体激活、ROS过度产生、DNA损伤增加以及随后的造血干细胞功能障碍。pLT-HSCs的扩张以及ASXL1突变引起的DNA损伤的增加可导致CH的发展,导致造血系统恶性肿瘤的继发突变。Akt/mTOR途径的药理学抑制可能为携带ASXL1突变的先天性心脏病患者的预防性干预铺平道路。(生物谷Bioon.com)2 B$ Y- Q: A1 T

1 G: O& R' q, T. G7 }$ n9 d7 I原文出处* l, f4 N5 E9 G9 R1 d9 G
Fujino, Takeshi et al. “Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway.” Nature communications vol. 12,1 1826. 23 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-22053-y% f  Q1 V. k* ?' }$ x
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