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Nature communications:科学家揭秘ActA新功能

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发表于 4 天前 |显示全部帖子
Nature communications:科学家揭秘ActA新功能
2 C7 s& E* D. t, k来源:生物谷 2021-04-07 21:143 e6 D+ B3 K0 A& o2 p6 X
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2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/ ActA被认为通过结合和激活典型的激活素受体来发挥其生物学功能,然而,它与TGF-β超家族中的其他受体结合的能力尚未被报道。
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9 w/ p  M# p5 `  P基于此,京都府立医科大学心血管医学系的Noriaki Emoto教授带领团队,以“An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension”为题,于2021年3月19日在线发表在《Nature communications》杂志上。
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ActA由抑制素-β的同二聚体形成,是TGF-β超家族的激活素/抑制素组成员。虽然它最早发现于性腺细胞,但最近的研究表明,它是一种多功能细胞因子,影响血管生成、炎症、增殖和凋亡。ActA结合并激活自己的II型受体(激活素受体IIA或IIB),然后激活I型受体和随后的SMAD途径。有趣的是,据报道ActA与Ⅱ型TGF-β超家族受体的其他成员相互作用,包括BMPRII,尽管其生理相关性尚不清楚。在所有PAH形式中都观察到BMPRI的下调,BMPRI的异常运输与PAH的发展有关。该研究团队发现溶酶体降解是BMPRII调控的一个重要途径,抑制溶酶体降解可导致BMPRII表达的保持。BMPRII的内化主要通过网格蛋白介导的内吞作用进行,也被认为在调节BMPRII的表达和活性中起重要作用。9 Y) {, x& P% }4 C* k0 K

6 T. B; |/ ]% a4 X研究人员还利用外源性表达的BMPRII-GFP来分析BMPRII在PAECs中的亚细胞定位。因为过度表达的蛋白质可能表现出与内源性蛋白质不同的行为,所以研究人员需要酌情分析实验数据。尽管BMPRII在PAH中起着重要作用,但众所周知,在临床上,PAH患者BMPRII突变外显率仅为2%。这表明,如果一个人发展成PAH,除了BMPRII突变外,其他因素或分子也必须参与。由于INHBA/ActA主要通过降低BMPRII参与PAH的发生,因此在BMPRII降低的情况下,INHBA/ActA在PAH病理中的作用可能较小。然而,过量的INHBA/ActA除了其他原因导致的BMPRII缺乏外,还可能介导ECs中BMPRII的进一步降低。因此,INHBA/ActA可能是PAH分子机制中缺失的一部分。% s( \4 z3 \' |
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接下来,研究人员发现共有7种I型受体,在ActA结合的情况下,哪种I型受体与BMPRII偶联仍是未知的。甚至有可能ActA介导的BMPRII内化发生在没有与I型受体偶联的情况下。令人惊讶的是,ActA不影响BMPRII在血管平滑肌细胞中的表达水平。由于不同细胞类型中优先表达的Ⅰ型受体不同,ActA介导BMPRII内化可能需要在ECs中表达而在VSMCs中不表达的Ⅰ型受体。
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条件性INHBA基因敲除对ECs肺动脉高压的改善作用,doi:10.1038/s41467-021-21961-3) k6 N6 Z: }9 ^1 I

4 J, k3 ]4 G% J) \/ p# Q- b4 M综上所述,该研究团队的研究表明,INHBA/ActA介导的肺微血管生成素在PAH的发生发展中是一个未知的修饰因子。进一步的临床研究证实INHBA/ActA是治疗PAH的靶点。(生物谷Bioon.com)3 {3 j- K1 ^+ d
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原文出处
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% E7 _. z# Y. R7 T9 JRyanto, Gusty R T et al. “An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension.” Nature communications vol. 12,1 1720. 19 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-21961-3
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