PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升

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PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升! D8 ]$ V) M6 t6 u4 H
来源：医药魔方 2021-03-15 13:003 N8 Y# E: c# j0 w9 s
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PD-1抑制剂通过将PD-1和PD-L1相互作用所诱导的抑制作用消除，来恢复肿瘤反应性CD8+T细胞的活力，这一疗法为癌症治疗带来了巨大的改变，但是只有少数患者能从这种疗法中获益。有研究证据表明，缺乏有效的T细胞活化可能是其中的原因。4 ]4 l; q: N+ I9 A% f( s: _2 I
发表于Nature Communications上的一项研究中，中国科学院生物物理研究所的研究人员开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。研究证实，在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有强效的抗肿瘤作用。
9 l# }. C6 z* O$ S! T% |  Cγc细胞因子家族对CD8+T细胞应答的强度和功能起着重要作用，而且相比于其它γc细胞因子，在IL-21调节下产生的肿瘤反应性T细胞（tumor-reactive T cells）在体内实验中具有更优越的抗肿瘤作用。有研究表明，在临床前模型中联用IL-21可增强CTLA-4抗体或PD-1抗体的功效。
) b1 f: Y& U" |) n7 w% z基于此，研究人员开发了一种融合蛋白，使用了PD-1抗体单链抗体片段（scFv）的非共价同源二聚体形式（diabody）。
; b6 F9 m, F8 g" M/ a研究人员观察到，PD-1AB21在与表达PD-1的EG7淋巴瘤细胞和激活的CD8+T细胞结合后，完全阻断了PD-L1IgFc的结合。此外，PD-1Ab21对pro-B细胞系Baf3增殖的作用与重组IL-21相同。5 U. j3 q% L6 e' b
这表明，PD-1AB21可以与活化的T细胞上的PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，同时保持IL-21的生物活性。: }! R( G, e. g! Z6 B
深入探究后，研究人员发现PD-1Ab21能将IL-21靶向活化的T细胞，而且相较于重组IL-21能更有效地诱导活化的CD8+T细胞分化为TSCM细胞（memory stem T cells）。5 v+ n) |% G0 ~0 w: K5 A
TSCM细胞在暴露于抗原后具有强大的增殖潜力、长期存活能力以及产生所有记忆和效应T细胞亚群的能力。
2 W: Y5 U) c* l+ o' B* i- g荷瘤小鼠在PD-1AB21治疗后表现出TSCM频率增加和肿瘤特异性记忆T细胞的大量扩增，而且这种融合蛋白的抗肿瘤疗效优于PD-1抗体和IL-21的组合治疗。此外，PD-1Ab21还显着增强了癌症疫苗的治疗效果。( @2 V3 v7 W# i7 |
总的来说，这种治疗策略通过同时将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞来促进体内记忆T细胞的产生，从而提高免疫检查点封锁的治疗效果。
# A; R' j3 M3 G5 B  k0 dPD-1AB21的疗效虽然突出但也存在着不足，因为PD-1Ab21中单链的PD-1抗体在体内的半衰期很短，因此，作者认为用完整的全人源PD-1抗体与IL-21融合将更加有效。(生物谷Bioon.com）
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