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新研究揭示绕过突变抑癌基因,根除癌细胞新机制

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发表于 6 天前 |显示全部帖子
新研究揭示绕过突变抑癌基因,根除癌细胞新机制
5 k8 n1 @, h0 j) D4 @来源:生物探索 2021-02-22 10:26& ?2 {7 E4 {) K% R4 d4 ~) P

3 y6 O6 G% n  z: m- ` * K  I7 ]% x' f, g5 d; \
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TP53是一种关键的抑癌基因,通常会通过DNA结合域中的错义突变而失活。这些错义突变通常会使p53丧失肿瘤抑制活性,同时产生可促进肿瘤进展的突变的p53(mtp53)蛋白。 mtp53的存在可增加染色体的不稳定性,导致肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的扩增。, c& D) ?3 b9 G  ~* L) L* Q
近日,来自美国斯托尼布鲁克大学Luis A Martinez课题的的研究人员在《Cancer Cell》上发表了题为Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis的研究成果,发现mtp53可抑制先天性免疫信号传导,从而导致免疫逃逸。恢复TBK1信号可绕过mtp53并恢复免疫细胞的功能,根除癌细胞。& I5 ]. i* B. ?' a% ?1 g
为了确定mtp53是否调节先天性免疫信号通路,研究人员首先在人乳腺癌细胞BT549(p53R249S)、MDA-MB-231(p53R280K)和胰腺细胞株MIA PaCa中下调mtp53的表达。结果表明,敲低mtp53可促进TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化,在小鼠和人的细胞中都产生相似的现象。并且,在两种不同类型的正常人成纤维细胞,IMR-90和人包皮成纤维细胞中,过表达mtp53可降低TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。这些结果表明mtp53阻断先天免疫信号通路的活性。
3 X$ }! V/ q, B" y. f* c) C/ G在肿瘤微环境中,TBK1/STING/IRF3通路向免疫细胞发出有关肿瘤细胞存在的信号。研究人员发现mtp53可阻断IRF3的核易位,抑制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的细胞先天性免疫反应,从而抑制IRF3诱导的细胞凋亡。mtp53还可干扰TBK1-STING-IRF3复合物的形成,在具有完整免疫系统的宿主中可抑制免疫监视,从而加速肿瘤的生长。敲减mtp53可促进CD3+、CD4+、CD8+细胞和NK细胞的浸润。# t" v. Z* {- B% U* g8 e7 K
有意思的是,研究人员发现激活TBK1可抑制mtp53诱导的肿瘤生长,恢复免疫监视。也就是说,mtp53诱导先天性免疫信号失活,改变细胞因子的产生,导致免疫逃逸;但是,恢复TBK1信号足以绕过mtp53,从而恢复免疫细胞的功能,并根除癌细胞。
9 E8 W% J; Y& l5 ^7 A8 f总的来说,该研究发现了一种新的机制,mtp53通过干扰细胞质DNA感应机制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功能,抑制细胞自主和非细胞信号传导,从而促进癌细胞生长和逃避免疫监视。恢复TBK1信号可以绕过mtp53,重新恢复免疫细胞功能,激活免疫监视,根除癌细胞。该意义重大,p53的状态可以指导治疗,并提供了新的治疗靶点。(生物谷Bioon.com)9 p; |5 x, c* s1 C/ P8 U

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