揭秘PARP酶修复癌细胞断裂DNA双链的分子机制 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

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Nature：揭秘PARP酶修复癌细胞断裂DNA双链的分子机制 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法
! ~, j+ ~% E% s  @6 z9 \2020-09-18 10:59:16
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1 f1 D( W# Z6 k% b2020年9月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自圣犹大儿童医院等机构的科学家们通过研究揭示了PARP酶对双链DNA进行断裂修复的结构，相关研究结果表明，PARP2能填补这一缺口并将两条断裂的DNA端连接在一起。此外，本文研究也深入阐明了PARP激活和催化循环背后的分子机制，这对于后期科学家们理解癌细胞对抑制PARP的癌症药物产生耐受性的分子机制。4 `* Y  @5 k3 N+ p" u( K" E* X
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图片来源：St. Jude Children's Research Hospital
" P8 e) M. p% \% x. t8 C研究者Mario Halic博士表示，我们希望PARP能结合DNA并修饰染色质来招募其它的DNA修复因子，但让我们出乎意料的是，我们发现，PARP酶本身或许就能将两条断裂的DNA链的末端连接在一起；DNA会不断被破坏和修复，这可能是自然发生的，也可能是因为暴露于DNA损伤的制剂中，比如一些治疗癌症的化疗药物等，PARP是一个酶类家族，其会参与包括DNA修复在内的多种关键的细胞过程，然而，目前研究人员并不清楚PARP抑制剂如何与DNA及染色质相互作用来完成这一过程的。4 X0 I$ ?7 ^# V' t3 B6 Y: l
这项研究中，研究人员利用低温电子显微镜技术捕捉到了PARP酶与DNA结合的结构，相关研究结果表明，PARP酶能将锻炼的DNA链的末端连接在一起，而且这对于理解癌细胞如何对抑制PARP活性的药物产生耐受性也非常重要。PAPR抑制剂是一类能用来治疗乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症的药物，其能通过阻断PAPR酶对因化疗损伤的DNA进行修复而发挥作用，通过阻断DNA的损伤修复，这些抑制剂就能促进癌细胞发生死亡，但很不幸的是，目前的PAPR抑制剂似乎无法有效对癌细胞发挥杀灭作用。9 L7 m( \# X7 ^1 M9 A" c' e
最后研究者Silvija Bilokapic表示，如今我们深入理解了PARP酶在DNA损伤修复过程中扮演的关键角色，本文研究所揭示了PAPR激活和催化循环背后的机制或许能够帮助解释癌细胞对PARP抑制剂产生耐受性的原因，同时也能帮助科学家们后期开发更为有效抗癌疗法。（生物谷Bioon.com）5 A  ~+ \7 e# R) h1 Q$ u
原始出处：
* f- a# z  Y, u; y* {$ ]2 ]Bilokapic, S., Suskiewicz, M.J., Ahel, I. et al. Bridging of DNA breaks activates PARP2–HPF1 to modify chromatin. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2725-72 ?9 {* j; T  X# V

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