重磅级研究成果解读近期HIV研究新进展！

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重磅级研究成果解读近期HIV研究新进展！
! u; |2 d4 |; N4 j5 M来源：本站原创 2020-05-29 23:37
  s! ^9 a  @) z4 ]6 |7 Z" I5 v$ _本文中，小编整理了近期科学家们在HIV研究领域取得的重要研究成果，分享给大家！8 w. b# J5 C6 J2 c

2 A3 S5 M& [& l1 g. U- E8 ]【1】Nat Med：重磅！新型HIV疫苗策略或能增强并延长灵长类动物机体的免疫力！( z, ^# w$ l$ D  L$ A
doi：10.1038/s41591-020-0858-8
; u/ r) j4 I% x近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等多家机构的科学家们通过研究揭示了一种新型的疫苗策略或能明显增强并维持猴子体内抵御HIV的保护力，此外，本文研究结果对于免疫学家寻找针对诸如冠状病毒等其它疾病的疫苗策略也具有广泛的意义。+ [. U0 Z0 g+ t" [
与目前使用的几乎所有疫苗不同之处在于，这种新型疫苗能够显著改善机体抵御病毒感染的保护力，其能唤醒机体部分免疫系统，而目前大多数疫苗都是在免疫系统休眠的状态下发挥作用的。研究者Pulendran表示，大多数疫苗都嫩通过增加机体抵御病原体的抗体水平来刺激血清免疫力（指的是血液中循环的抗体水平）的产生，而新型疫苗策略则能增强机体的细胞免疫力，其能促进大量免疫细胞聚集起来消灭被病原体感染的细胞，这样研究者就能在上述两种免疫活动之间创造一种协同作用。
' a, z+ `' B4 ]2 }( G) H' }【2】Sci China Life Sci：中国科学家揭示HIV-1病毒核心进入宿主细胞核机制0 n" M8 X: G8 t; l8 C1 J
doi：10.1007/s11427-020-1716-x" t' C9 @' Y5 j* H9 X) z5 f0 ]
在一项新的研究中，来自中国科学院和华中科技大学的研究人员通过联合使用细胞分子成像和电子显微镜，发现了HIV-1病毒核心是如何进入宿主细胞核的，相关研究结果在线发表在Science China Life Sciences期刊上。
% f% X# o, D' @3 h* [+ H人们普遍认为，HIV-1感染细胞的过程包括以下步骤：膜融合、病毒核心释放、逆转录、细胞质中的衣壳解体、病毒基因组进入细胞核、病毒基因组整合，然后利用宿主细胞系统进行自我复制。然而，最近的研究已发现，病毒衣壳也存在于细胞核中，并在整合位点选择和免疫逃逸中发挥着作用。这项新的研究显示，HIV-1病毒衣壳在染色体整合位点附近会脱壳。考虑到HIV-1病毒核心的大小远大于核孔，病毒核心如何通过核膜屏障仍是未知数。- M2 R! M, i4 m; n
【3】Science子刊：研究揭示HIV逃脱治疗的机制
. D  p5 Z& x  i& S& sdoi：10.1126/scitranslmed.aaz0802  a+ e8 F; S& a8 G
根据耶鲁大学的研究人员近日发表在Science Translational Medicine杂志上的最新研究成果显示，对于艾滋病患者而言，即使成功地进行了抗逆转录病毒治疗，HIV仍可在数十年的免疫系统细胞中处于隐藏休眠状态，并重新出现以威胁患者的生命。如今，耶鲁大学的研究人员已经发现了一种有关这种病毒如何完成这种隐秘技巧的分子机制。  X, Q  ?6 k- C
长寿的CD4 T细胞是艾滋病毒的避风港，HIV能够通过将其基因组DNA与T细胞基因组整合在一起，从而逃脱免疫系统的识别。然而，由于病毒此时处于非活性的状态，因此没有留下任何痕迹来标记其位置；研究者表示，HIV将自身整合到人类DNA中，因此抗逆转录病毒疗法无法找到并杀死它。研究这些细胞非常困难，只有百万分之四的CD4 T细胞中有一个具有感染HIV的特性。
. J6 P$ m$ O) m, k' H! b【4】PLoS Pathog：重大进展！鉴定出一种潜在新的潜伏HIV病毒库
& }$ F, f7 R, H) Jdoi：10.1371/journal.ppat.10084506 c. R% ?6 V) ]3 n1 f! B# [+ k
在一项新的研究中，美国格拉德斯通病毒学和免疫学研究所访问学者Nadia Roan博士和她的团队描述了一类优先支持HIV潜伏感染的细胞。这些细胞表达表面蛋白CD127，存在于淋巴结等组织中，并被认为它们携带的HIV病毒库比血液中的更多，相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上。& n  B% g% |" n& m6 \! Y! u+ R7 F! y
研究者表示，我们的研究结果表明，组织中的CD127阳性细胞可能是治愈HIV感染的重要靶点。此外，科学家们可能会利用CD127蛋白从患者中分离出病毒库细胞，并研究是什么让它们能够让HIV沉默，偶尔重新激活这种病毒。HIV靶向攻击主要存在于淋巴结和扁桃体等淋巴组织中的T细胞。然而，HIV感染研究主要集中在血液中循环的T细胞上，而血液中的T细胞相对容易获得—相比于组织活检，志愿者更容易接受抽血。但关注血液中存在的T细胞，很可能会让科学家们对病毒库组成的认识存在偏差。% s1 i) n) u6 o* h' z+ R
【5】PNAS：新研究表明苔藓虫素类似物可改善对HIV的根除
; y% V- k* V; J) ddoi：10.1073/pnas.1919408117* D4 T! j) q  D) k) n0 i
在一项新的研究中，来自Wender实验室等机构的研究人员通过研究发现，将苔藓虫素修饰为前体药物，而且所产生的前体药物随着时间的推移可以释放出它们的活性形式并展现它们的药效，相关研究结果发表在PNAS期刊上。普罗斯左汀（prostratin）、巨大戟酯（ingenol ester）、苔藓虫素及其类似物等蛋白激酶C（PKC）调节剂都是几种处于不同开发阶段的强效的潜伏逆转试剂（latency-reversing agent， LRA），即一类可激活潜伏性感染细胞中的HIV的化合物。虽然LRA很有前景，但与临床使用相关的一个主要挑战是在最大限度地减少副作用的同时，维持有治疗意义的活性药物水平。
% [  m; n& [# E! n0 `在这项新的研究中，在动物模型和来自HIV阳性患者的感染细胞中，他们合成的这些前体药物在体外表现出的活性类似于或优于母体化合物（即苔藓虫素）。选定的前体药物可诱导更高的体内CD69（一种活化生物标志物）表达，并且通过随着时间的推移释放其活性形式，显著提高了耐受性。更一般地说，这些选定的前体药物避免了母体化合物的大剂量毒性，表现出更大的疗效和扩大的耐受性，从而解决了许多临床应用的长期目标。如果在人类身上取得同样的成功，那么HIV患者的治疗频率和药物副作用就会降低。
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【6】Nature：揭秘RNA结构多样性在HIV-1 RNA剪接过程中扮演的关键角色; S( t' {; @, M: V- Y
doi：10.1038/s41586-020-2253-5. e7 B* C0 M/ O- m( ^
近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing”的研究报告中，来自怀特黑德生物医学研究所等机构的科学家们通过研究确定了RNA的结构多样性及其在HIV-1剪接过程中扮演的关键角色。( \6 G0 }! v4 e' i
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是一种逆转录病毒，其含有10千碱基的单链RNA基因组，HIV必须通过单一的初级转录物来表达其所有的基因产物，但这种转录物必须经历选择性剪接（alternative splicing）过程才能够产生多种蛋白产物，其中就包括结构性蛋白和调节性因子。尽管选择性剪接发挥着关键作用，但驱动剪接位点的选择机制，研究者并不清楚，导致剪接和病毒复制出现严重缺陷的同义RNA突变或许就提示未知的顺式调节元件的存在。
5 q; l% b; [( m% F【7】Science：重大突破！揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运
' [' ~6 d" G( F% }- ?doi：10.1126/science.aaz7959
7 n' E8 b4 m& x7 c% n8 a% |人类免疫缺陷病毒（HIV， 也称为艾滋病病毒）感染了100多万美国人和全球4000万人。一项针对HIV病毒结构的新研究揭示出一个有前景的新药物靶标可用于靶向HIV感染。它发现HIV感染的细胞可以通过两种不同的方式读取这种病毒的遗传密码。结果就是被感染的细胞制造出这种病毒RNA的两种不同形式，相关研究结果发表在Science期刊上。
9 Y7 I1 {+ h8 A8 YHIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。这项新的研究利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。
9 i7 c6 Q9 X1 k$ c. y' G+ p' {【8】Cell综述深度解读HIV疗法研究进展：从寻求治疗靶点到清除持续性感染: l3 s2 C5 B% O+ K. ~; w
doi：10.1016/j.cell.2020.03.005
; `/ @' W4 n) z日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Curing HIV： Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的综述文章中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们分析了当前研究人员开发靶向并消除HIV感染病毒库新型疗法的进展情况，同时他们也从如何寻找靶点及有效清除病毒持续性感染进行了分析讨论。
8 u2 U, ]5 i8 M6 w人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）如今已经在全球导致了大约5000万人死亡，而且在全球范围内造成了巨大的影响，随着这种传染病的出现，临床医生和研究人员等人员都应该参与到抗逆转录病毒疗法（ART）的开发和实施过程中去，这对于阻断疾病的发生、减少新发感染人数至关重要，如今抗逆转病毒疗法的开发还在继续进行中，而且长效抗病毒药物和工程化抗体也正在进行高级别的临床试验，这些疗法有望取代患者每日服用的预防性或治疗性药物，而且每年患者仅需要几个疗程，尽管最近随着HVTN 702试验及复制RV144努力的失败，后期研究人员还会继续研究加速bnAbs（广谱中和性抗体，broadly neutralizing antibodies）的研究，从而降低全球HIV的新发感染数和发生率。; `9 P. ?' `4 [' h
【9】NEJM：Fostemsavir治疗多重耐药性HIV-1感染有奇效/ Z1 J; {4 j! `; U: |( L% b
新闻阅读：Fostemsavir active in multidrug-resistant HIV-1 infection
+ }4 U3 I9 Q; g* ~& f) d3 H+ d根据近日发表在New England Journal of Medicine杂志上的一项研究中，在接受治疗的头八天中，接受Fostemsavir治疗的多重耐药HIV-1感染患者的前8天与安慰剂组相比，HIV-1 RNA的下降幅度明显更大。
7 w6 I4 E3 _) `4 l1 N来自康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院的医学博士Michael Kozal和他的同事在两个队列中对耐多药HIV-1感染的患者进行了研究。在第一批队列中，有272名患者选择在至少一种但不超过两种抗逆转录病毒药物类别中使用至少一种完全有效的，已批准的抗逆转录病毒药物，以随机选择在其失败方案中加入fostemsavir或安慰剂。在第二个队列中，使用开放标签的fostemsavir治疗没有残留抗逆转录病毒药物的99名患者。, ]; _( l. U, f; d! o5 _& D
【10】两篇NEJM指出HIV治疗新方法—每月肌肉注射长效卡博替韦和利匹韦林3 ?! ]" C) Y" b" T
doi：10.1056/NEJMoa1909512  g# g( f) [+ k- S  |7 b" N8 @: }. A
根据近期发表在NEJM期刊上的两项临床研究，对HIV-1受到抑制的患者而言，长效的卡博替韦 （cabotegravir，一种HIV整合酶抑制剂）和利匹韦林（rilpivirine）的组合使用（下称长效卡博替韦+利匹韦林）并不逊于口服度鲁特韦-阿巴卡韦-拉米夫定（dolutegravir-abacavir-lamivudine）和标准口服治疗。7 k0 C/ x5 r5 @# `; N: o) G
文章中，研究人员进行了一项III期随机试验（称为FLAIR临床试验），该试验涉及遭受HIV-1感染的成年人，这些患者在20周内每天接受度鲁特韦-阿巴卡韦-拉米夫定口服诱导治疗。HIV-1 RNA水平低于50 copies/mL的参与者被随机分配继续进行现行口服治疗，或改用口服卡博替韦-利匹韦林治疗一个月，然后接受长效卡博替韦+利匹韦林治疗。这些研究人员发现，在48周时接受长效卡博替韦+利匹韦林和口服卡博替韦-利匹韦林治疗的HIV感染者中，分别有2.1％和2.5％的患者的HIV-1 RNA水平达到50 copies/mL或更高（调整后的差异为-0.4％；置信区间为95％，-2.8至2.1），满足主要终点的非劣性标准（criterion for noninferiority）。（生物谷Bioon.com）: P1 y! w* d  q- y