2019年11月17日国际肺癌日，盘点肺癌领域最新研究进展

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2019年11月17日国际肺癌日，盘点肺癌领域最新研究进展2 z( X! t! {& [( S& P
来源：本站原创 2019-11-18 04:12
8 C' a+ U1 F6 x2019年11月18日讯/生物谷BIOON/---每年的11月是“国际肺癌关注月”，11月17日是“国际肺癌日”。“国际肺癌关注月”是世界肺癌联盟在2001年发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国政府重视肺癌的预防。2 G. u& B% @6 _! s5 z3 s* s8 k
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世界卫生组织指出，40%以上的癌症是可以预防的，与癌症相关的危险因素主要包括慢性感染、饮食不合理、负面情绪以及不良生活习惯等。
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+ i$ Q& y8 g) S  D4 r6 Y' e1 f+ [2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据表明，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万；我国男性肺癌发病率、死亡率均排名第一位，可能与我国男性较高吸烟率有关。我国女性肺癌发病率排名第二位，死亡率排名第一位，可能与女性二手烟暴露、室内油烟、燃料污染和室外空气污染有关。8 j% E" t, ^) U  ?

! k7 ~, s3 M. s& |8 P" @肺癌早期诊断至关重要，如果能够早发现、早诊断、早治疗，就可以将病灶杀死在萌芽阶段。近年来，科学家们在肺癌致病机制、诊断和治疗方面不断取得进展。基于此，小编针对肺癌最新研究进展，进行一番梳理，以飨读者。$ u$ Z3 _1 Z: B' D
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1.Science子刊：抑制DHODH有望治疗小细胞肺癌
/ h$ U( X& p1 u1 pdoi:10.1126/scitranslmed.aaw7852$ {2 }" G7 G0 ?8 N
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小细胞肺癌是一种极具侵袭性的肺癌，具有有限的治疗选择。在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员鉴定出这种类型肺癌的一种新型治疗靶标。相关研究结果发表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Identification of DHODH as a therapeutic target in small cell lung cancer”。* Y5 ?6 i% x! Z  C* R/ R
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图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7852。
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+ ^. r: X# |# H1 {( m& }这项新的研究表明小细胞肺癌细胞特别依赖于嘧啶生物合成途径，而且一种称为布喹那（brequinar）的酶抑制剂在细胞系和小鼠模型中有效地抵抗这种疾病。
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/ b# ]& o9 M) w这些研究人员发现小细胞肺癌肿瘤对编码二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）的基因的缺失特别敏感，其中DHODH是从头嘧啶生物合成途径中的一种关键酶。一发现与这种敏感性相关的代谢途径后，他们就寻求麻省理工学院生物学副教授、科赫 综合癌症研究所成员Matthew Vander Heiden实验室的合作。Vander Heiden实验室的研究人员是研究正常细胞和癌细胞代谢方面的专家，他们已经在研究嘧啶代谢和DHODH抑制剂在其他癌症中的作用。5 M$ D; @9 U6 U# K/ X

, p" D- F& }* w, Z- o与健康细胞不同的是，癌细胞在不断分裂，需要合成新的DNA和RNA来支持新细胞的产生。这些研究人员发现，小细胞肺癌细胞具有意想不到的弱点：尽管它们依赖嘧啶的可用性，但是嘧啶合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远低于这项研究中测试的其他类型的癌细胞。 通过抑制DHODH，他们发现小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶来满足需求。: g: ?0 n+ v# x% e' l2 M

2 b" Z# t8 k: r当这些研究人员用DHODH抑制剂布喹那治疗小细胞肺癌肿瘤的基因工程小鼠模型时，肿瘤进展减慢，并且这些小鼠比未治疗的小鼠存活更长的时间。他们也在转移到肝脏--患者中常见的癌症转移部位---的小细胞肺癌肿瘤中观察到类似的结果。除小鼠模型研究外，这些研 究人员还测试了四种源自患者的小细胞肺癌肿瘤模型，发现布喹那对其中的两种模型效果很好，这两种模型中的一种对这种疾病的标准治疗方案铂类药物联合依托泊苷（platinum-etoposide）没有反应性。
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2.Lancet Oncol：免疫治疗药物为以前接受过肾癌和肺癌治疗的患者提供新的治疗机会
4 v+ H) ]. p3 C' q8 l6 ?doi:10.1016/S1470-2045(19)30514-5+ d* C2 X8 _" u' R. d

8 q8 g$ c) X' X4 lPegilodecakin是目前正在进行临床试验的一类药物，已显示出积极的安全性结果，可能为非小细胞肺癌(NSCLC)和肾癌患者提供一个潜在的新治疗途径。一项由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的研究表明，该药物与两种主要的抗PD-1单克隆抗体pembrolizumab和 nivolumab联合使用，对这些患者产生了可测量的反应。这项多中心Ib期研究的结果于近日发表在《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)上。
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0 w3 z8 p% m& r' i/ B' q& P"抗PD-1单克隆抗体与Pegilodecakin联合具有可控的毒性和有希望的抗肿瘤活性。"副教授Aung Naing博士说道。"我们的研究表明，与单纯使用抗PD-1单克隆抗体治疗的患者相比，这种组合在先前接受过治疗的NSCLC和肾癌患者中显示出良好的反应。"
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( a: H7 J* u- }" n5 i5 p这项研究从2015年2月到2017年9月进行，追踪了111名肾癌、非小细胞肺癌和晚期恶性实体瘤黑色素瘤患者。最常见的副作用是贫血、疲劳、血小板计数低和甘油三酯水平高。研究结果表明43%的NSCLC患者、40%的肾癌患者和10%的黑色素瘤患者出现了客观反应。患者接受 了pegilodecakin联合pembrolizumab或nivolumab治疗，直至病情进展、毒性需要停药、患者撤回同意或研究结束。如果研究者确定患者将继续受益，患者在疾病进展后继续接受联合治疗或单独使用pegilodecakin。
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3.神药再发威！低剂量的阿司匹林或能有效治疗头颈癌和肺癌！. d& F) y% _3 j" I6 {  `+ A% V! k
新闻来源：Can aspirin help tackle some cancers?- r! H( b" k" g* k
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日前，在芝加哥举办的美国放射肿瘤学会议上，来自Roswell Park综合癌症研究中心等机构的科学家们通过两项研究发现，低剂量的阿司匹林或能改善头颈癌和肺癌患者的生存率。& r" A& B% ]% a+ u1 r
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在第一项研究中，研究人员回顾了460名头颈鳞状细胞癌(HNSCC)或早期非小细胞肺癌（NSCLC）的数据，研究者发现，摄入非甾体类抗炎药物（诸如低剂量的阿司匹林），连同标准放疗或化疗手段或能将上述癌症患者的生存率提高8%。: l" K8 S1 {$ r2 J' V: S

; X- ?& B' v4 P第二项研究中，研究人员对164名接受精准、高剂量放疗的NSCLC患者进行研究，其中57%服用阿司匹林的患者达到了2年的存活期（相比其它48%的患者而言）。研究者Austin Iovoli博士表示，我们特别感兴趣的是，这些患者生存期会更长，尽管抗炎药物似乎对癌症治疗 的效果并没有什么影响。# t$ J% V$ r2 X3 P+ o: U) L0 i/ N

  S/ C" T8 q; s( l# v2 {/ U这些研究为科学家们后期深入研究提供了新的思路和研究基础，同时也证明了使用非甾体类抗炎药物（比如阿司匹林）在治疗癌症患者上的益处。虽然研究者还需要进行临床试验来给出一个明确的建议，但研究者鼓励患者与他们的医生进行沟通来合理地使用阿司匹林， 从而改善其抗癌治疗。
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% J; S- ^" Y! x' V4.Science子刊：三药物组合疗法有望治疗致命性的肺癌
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在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所和伦敦癌症研究所等研究机构的研究人员研究了G12C KRAS抑制剂。这种新型药物靶向KRAS基因中的特定突变，这种基因突变导致细胞不受控制地增殖并且导致快速生长的癌症产生。他们还发现将一种新型药物与两种 其他的化合物联合使用可显著地缩小小鼠中的肺部肿瘤和人类癌细胞形成的肺部肿瘤。相关研究结果发表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer”。$ Z; G4 \& l  V5 H$ G( @5 f

3 s* [4 ~, W6 ]2 |4 {' O* s# R/ @0 R6 ]图片来自Dr Miriam Molina-Arcas, Francis Crick Institute。
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在美国的临床试验中，靶向G12C KRAS突变的药物显示出有希望的抗肿瘤活性，且几乎没有不良反应，但是尚不清楚在癌症产生抗药性之前，这种治疗反应能持续多长时间。论文通讯作者Julian Downward教授解释道，“很可能会对新型药物产生抗药性，因此我们需要保 持领先一步。我们发现了三种药物联合使用可显著收缩小鼠体内的肺部肿瘤和人类癌细胞形成的肺部肿瘤。接受这种组合治疗的肿瘤缩小了并保持较小的体积，而仅使用G12C KRAS抑制剂治疗的肿瘤往往先缩小，但在几周之后又开始生长。我们的结果表明，在未来几年中 ，有必要在人体临床试验中测试这种组合治疗，以便阻止或至少延迟抗药性的出现。”- u/ K8 l0 b+ l$ }$ @2 e

) `) V: \* }! ~' j( l% }* e这种组合治疗中的其他两种化合物可阻断mTOR通路和IGF1R通路，这两种通路之前均已在癌症患者中进行过测试。已经获批的mTOR抑制剂在市场上销售，然而IGF1R抑制剂仍处于临床试验阶段。
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5.Science子刊：新方法可区分与头颈癌相关和不相关的肺肿瘤5 |( }. ?0 g% x; q
doi:10.1126/scitranslmed.aaw8513
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在一项新的研究中，来自德国多个研究机构的研究人员测试了几种机器学习算法，以了解它们如何识别与头颈癌相关的肺肿瘤（即由头颈癌转移到肺部形成的肺转移瘤）和与头颈癌不相关的肺肿瘤（即原发性肺肿瘤）之间的差异。相关研究结果发表在2019年9月11日的 Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Machine learning analysis of DNA methylation profiles distinguishes primary lung squamous cell carcinomas from head and neck metastases”。在这篇论文中，他们描述了这些算法以及它们在测试时 的效果。
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正如这些研究人员指出的那样，患有头颈瘤的患者也有患上继发性肺肿瘤的风险。但有时候，这类患者还会患上与头颈癌无关的原发性肺肿瘤。重要的是，治疗这些患者的医生必须能够区分这些肺肿瘤类型，这是因为每种肺肿瘤类型都需要不同的治疗方法。此外，这些 研究人员还指出，一种癌症类型，特别是头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSC），一旦扩散到身体的其他部位，如肺部，就被认为是无法治愈的。但是，另一种称为肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma, LUSC）的癌症类型通常可 以通过手术治愈。因此，医生尽可能快速准确地识别它们至关重要。不幸的是，目前还没有区分这些肿瘤类型的技术。在这项新的研究中，这些研究人员测试了三种基于神经网络的机器学习算法，以观察它们能够做得多好。其中的一种机器学习算法是他们还开发出的一 种称为人工神经网络（artificial neural network）的算法，另外两种机器学习算法是支持向量机（support vector machines）和随机森林（random forests）。 $ e- Z1 h$ I9 E. c' y7 @) A3 X
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一旦这些算法准备好使用，这些研究人员就通过给它们提供来自1071名患有肺鳞状细胞癌或头颈鳞状细胞癌的患者的生化样品数据，同时还给它们提供来自具有健康肺部的人的样品，从而教导它们区分不同的肺肿瘤类型。他们报道在区分这些肺肿瘤类型方面，人工神经 网络表现最佳，准确率为96.4%，支持向量机和随机森林的准确率分别为95.7%和87.8%。他们还报道在另一项针对具有头颈鳞状细胞癌病史的患者的测试中，人工神经网络表现最佳，准确率大约为98%。& |; M6 ^5 O9 Y% l  v3 a, o

7 U0 W: U' B# d. e. J6.eLife：基因突变协同让肺癌更恶性！8 V$ o, G1 T: _- c
doi:10.7554/eLife.436689 h2 V9 g( Z1 ]  `0 B9 B6 ?% w1 z

( S2 L0 `1 }. {+ I4 `根据开放获取的期刊《eLife》上的一篇新报告，科学家已经确切地展示了两种不同基因的突变如何协调驱动恶性肺部肿瘤的发展。这项在新型基因工程小鼠身上进行的研究观察了肺肿瘤的特征--从小到肉眼看不到到大到可能致命的肿瘤。这一结果为肿瘤进展机制的研究 提供了新的线索，并将有助于目前正在开发治疗肺肿瘤药物的研究人员。* D( t3 ^, B: W7 b/ e8 [  e
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研究小组研究了只活跃于肺细胞(2型肺泡细胞)发生突变的突变小鼠。他们分析了这些突变在肿瘤发展的不同阶段对单个细胞的基因和蛋白质分子的影响。当他们观察MAP和PI3'-激酶驱动的肿瘤的基因表达时，他们发现肿瘤细胞中作为2型肺细胞特征的基因水平降低了，这表明这些肺细胞已经失去了它们的特性。! R; ]7 f( h( h+ a0 a3 C

9 ]* Z2 p" D& y+ \4 o/ I接下来，研究小组研究了负责协调MAP和PI3'-激酶通路的分子。荧光标记已知的参与肺细胞特化的分子显示了一些令人惊讶的结果--这些分子没有在导致肿瘤进展的肺细胞身份的丧失过程中发挥作用。相反，一个称为PGC1α的分子似乎参与其中。
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; h+ \& V  H) F, M7 X1 R0 P- @7.Science子刊：研究发现治疗非小细胞肺癌的新方法* s# t3 p3 s. b7 p
doi:10.1126/sciadv.aaw64559 d" p9 K' D, A: |

9 Q! {2 j% M& U9 e( rSalk研究所(Salk Institute)于近日在《Science Advances》杂志上发表的一项新研究表明，研究人员可以通过研发药物阻止一种叫做CREB的细胞开关促进癌症生长来治疗那些难治疗的癌症。这项研究由Salk研究所教授和J.W. Kieckhefer基金会主席Marc Montminy、Salk癌症中心(Salk Cancer Center)主任Reuben Shaw密切合作完成。  ?" U1 L) F# ?; ^
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Kieckhefer实验室的博士后研究员Laura Rodon想研究CREB与非小细胞肺癌患者的哪些基因结合，以了解CREB如何影响癌症，并揭示潜在的新药靶点。为此，研究小组研究了非小细胞肺癌细胞系在小鼠模型中的生长情况，并将结果与患者肿瘤数据进行了关联。他们发现CREB及其伴侣CRTC2在非小细胞肺癌的一个亚群中被激活。
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正常情况下，一种叫做LKB1的肿瘤抑制基因会阻止这种激活，但是这种检查点在基因改变的病人身上消失了。在这些患者中，CRTC2异常激活，并刺激导致肺癌的基因。特别是后续实验表明CRTC2错误地开启了另一种名为ID1的基因，而已知这种基因会在其他组织中引发癌症。
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这项研究的下一步是研究在非小细胞肺癌患者中可能干扰CREB或CRTC2的药物。幸运的是，过去旨在阻止CREB作为一种帮助糖尿病患者的方法的研究为癌症治疗提供了一系列新的可能性。Shaw说，生物医药公司可能手头有很有前途的非小细胞肺癌药物，但它们甚至没有意识到这一点。, P1 o% D/ L- o, d

# |; `1 `) A( [$ y2 k  K* |8.PLoS ONE：打破教科书！神经受体竟可以帮助控制肺癌生长
) Z, X! ~; R( `" cdoi:10.1371/journal.pone.02173396 Z" y) F+ U6 Q. J3 e, y1 v* t1 ]

; u1 i7 T3 l, c9 Z俄罗斯科学院生物有机化学研究所(IBCh RAS)和莫斯科物理与技术研究所(MIPT)的一组研究人员最近进行的一项研究表明，调节神经受体可以阻止肺癌细胞的生长。Lynx1是一种参与调节烟碱乙酰胆碱受体的蛋白，它的水溶性变体可以阻止肺癌细胞的体外分裂并诱导其死亡。因此，该蛋白有望成为肺癌新药开发的原型，这篇文章发表在PLOS ONE杂志上。
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0 ]$ ?4 Z5 @- A2 \/ g- J来自IBCh RAS和MIPT的科学家发现，不仅健康的角质形成细胞(皮肤外层的细胞)中可以合成Lynx1蛋白，而且肺、结肠、表皮和其他受癌症影响的细胞中也可以合成。通过共焦显微镜显微成像，他们在肺癌和结肠癌癌细胞中观察到了Lynx1和α7-nAChRs的共定位。鉴于α7-nAChR被尼古丁激活可以促进肿瘤的生长，而Lynx1与α7-nAChRs相互作用可以抑制了这一过程，研究人员建议使用这个蛋白质的水溶性变体(ws-Lynx1)治疗上皮起源癌症。
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研究人员用ws-Lynx1与A549细胞孵育72小时后，癌细胞数量显着减少，A549细胞是一种模型肺癌细胞系。此外，研究人员还发现，使用ws-Lynx1可以消除尼古丁的作用，而众所周知，尼古丁可以促进肿瘤生长。该研究的作者提出了ws-Lynx1作用的两阶段机制。简单地说， ws-Lynx1与α7-nAChRs相互作用激活了肿瘤细胞中的许多信号通路，诱导细胞周期阻滞和细胞程序性死亡--细胞凋亡。 8 D6 ~# ~5 A( p6 D; N% `9 D) I

% i  V8 [8 R$ b0 E3 f: g; U9.JAMA Oncol：无进展生存期延长2倍！初始治疗后增加免疫治疗可使转移性肺癌患者获益
+ A  ?5 t4 L8 A- K4 `1 ydoi:10.1001/jamaoncol.2018.4305$ \0 p8 ]6 [1 Y8 o2 S
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宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员近日在《JAMA Oncology》上发表的最新研究表明，在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者已经完成所有的局部烧蚀疗法（LAT，所有的肿瘤都通过手术、放疗或者其他疗法治疗）后再用免疫治疗药物pembrolizumab进行治疗可以将平均无进展生存期（PFS）延长2倍。本研究参与者的PFS平均为19.1个月，而不是过去的6.6个月。
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( b6 F- Y; R1 y* E图片来源：Penn Medicine。: k' a* _' M0 s5 E8 u( @

6 J- |8 J) P+ i* A) _在这项研究中，45名转移部位不超过4个的NSCLC患者接受LAT治疗，然后接受pembrolizumab治疗。除了总体平均PFS显着增加外，从pembrolizumab开始的平均PFS为18.7个月。重要的是，这种治疗没有导致任何新的安全问题或降低患者的生活质量。
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研究人员表示，这种方法需要进一步研究，他们仍在评估这种组合对总体生存的影响。然而，他们注意到，这项研究从2015年2月到2017年9月累积了45名患者，这对于单个站点来说是一个显着的数字，并且有证据表明，一个更大的、多中心的、随机对照试验来测试这种方法是可行的。
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10.Cell Rep：支链氨基酸的代谢重编程作用或能促进肺癌药物耐受性的发生
0 N2 q, F% r8 P* s( ddoi:10.1016/j.celrep.2019.06.0263 m2 r- D5 Y3 I8 {9 m2 q; U

4 A9 ~" P7 i* e4 W8 q$ L3 z近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了表观遗传学调节所介导的代谢重编程在促进肺癌抵抗分子靶向性疗法中的关键角色。研究者发现，低剂量的靶向性药物预处理会促进EGFR（表皮生长因子受体）突变的肺癌细胞适应随后的高剂量药物疗法，从而表现出一种短暂的药物耐受状态，而且低剂量药物的持续刺激会加强这种适应性的反应，最终会促进癌细胞对药物耐受性的发生。) ]( J+ B- T' `  e4 z( y1 R
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诸如这种适应性的行为不仅发生在EGFR突变的肺癌中，而且存在于ALK重排的肺癌中，这就提示，这种现象或许并不仅限于一种肺癌类型中。此外，研究者还揭示了肺癌细胞这种适应性反应背后的分子机制，其主要涉及表观遗传学调节所介导的代谢重编程；在肺癌细胞适应药物疗法期间，细胞内组蛋白H3K9的甲基化水平会降低，同时会上调支链氨基酸氨基转移酶1（BCAT1）的表达，在这一过程中，BCAT1会产生更多的谷胱甘肽，从而有效消除靶向性疗法所产生的有害氧化性压力，最终就会促进癌细胞产生药物耐受性。（生物谷 Bioon.com）3 w. @* U  a! y, `2 j5 g' ?