Nat Biotechnol：可注射的海绵状凝胶促进T细胞再生

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2019年2月19日讯/生物谷BIOON/---骨髓移植，也称为造血干细胞移植，是治疗侵袭性疾病（比如白血病和多发性骨髓瘤）和感染（比如HIV病毒感染）的挽救生命的方法。这种过程需要将来自匹配供体的造血干细胞输注到患者体内，从而“重置”血液和免疫系统。
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& c3 U  _& g9 B4 V, [免疫细胞由存在于骨髓中的造血干细胞分化而来。为了治疗这些疾病并阻止患者的身体对移植细胞产生免疫排斥，患者需要接受涉及给予化疗和放疗的强化预处理（intensive conditioning）。然而，这种预处理方案也显著破坏了骨髓中正常细胞的功能，因此破坏了它们再生免疫系统的能力，包括产生T细胞的能力降低、导致长期的移植后免疫缺陷，增加机会性传染病和免疫并发症（比如移植物抗宿主病）的风险。9 e* F+ H: j: }' O1 P7 ?1 |
图片来自Harvard University。
8 A$ D7 M7 t  B如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学的研究人员开发出一种可注射的海绵状凝胶，可增强骨髓移植后的T细胞产生，从而增加了免疫系统中的这些关键组分的数量和多样性。这种生物工程支架（即海绵状凝胶）可在骨髓移植的同时注射到皮肤下，从而有助于在接受移植后恢复免疫系统。相关研究结果于2019年2月11日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“An injectable bone marrow–like scaffold enhances T cell immunity after hematopoietic stem cell transplantation”。0 W1 y7 n- l9 }) F8 ^
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论文共同通讯作者、哈佛大学干细胞研究所联合主任David Scadden教授说，“T细胞群体缺乏和功能障碍是一种危及生命的挑战，特别是在移植情形下。我们的研究证实一种简单易用的现成的解决方案能够增强干细胞移植后的T细胞再生。”7 k% n& Z! D1 Q, |

% {4 u, H8 v' |论文共同通讯作者、哈佛大学工程与应用科学学院生物工程教授David Mooney说，“我们证实在体内构建细胞工厂的想法可用于再生医学的干细胞环境中。”% k+ h# ]; ~4 S" ~5 V) S
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之前关于在骨髓移植后重新激活免疫系统的研究主要集中在改善胸腺的功能，其中胸腺是T细胞产生所必需的器官。Mooney、Scadden和他们的团队着重关注骨髓---它是造血干细胞的家园---并设计了一种方法来让迁移到胸腺中并在那里最终产生新的T细胞的细胞增殖。这些称为共同淋巴祖细胞（common lymphoid progenitor）的细胞是在骨髓中产生的。
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2 c/ _$ g* X/ D7 d" |Scadden说，“我们的目标是通过构建一种像骨髓一样的小环境来增强这些细胞的产生，这些细胞就像制造T细胞的铸造厂的入门产品。”
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利用Mooney实验室在用于提供细胞指导性线索的生物材料开发方面的开拓性研究成果，这些研究人员设计了一种具有允许细胞进出的大孔的海绵状凝胶。这种凝胶具有两种内置的蛋白：第一种蛋白招募外部细胞，第二种蛋白促进T细胞祖细胞（T-cell progenitor）产生。第一种蛋白称为骨形态发生蛋白2（BMP2），招募局部的细胞并促进它们变成骨细胞。一旦这种凝胶类似于血管化的骨髓，第二种蛋白就促进生活在这种生物工程支架中的造血干细胞产生T细胞祖细胞。6 O: f2 f- Z4 n  E. e+ E2 {' m
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当这些研究人员在接受造血干细胞移植的小鼠中测试这种生物工程支架时，他们发现相比于没有接受这种支架注射的小鼠，接受这种注射的小鼠更快地产生T细胞。
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) O' [: n/ H7 J, Q! Z4 {2 L论文第一作者、哈佛大学工程与应用科学学院前博士后研究员Nisarg Shah说，“我们还发现我们不仅提高了在造血干细胞移植后这些T细胞形成的速度，而且还增加了所形成的T细胞类型的多样性。因此，我们不仅在改善T细胞的数量，而且还潜在地改善病原体识别和保护的广度。”/ o# Q& N7 i8 |0 A; e7 a# w

+ w( _, J1 _* |9 Y' [$ Y这些研究人员还发现，在植入这种生物工程支架的小鼠中，移植物抗宿主病的发生率显著降低，其中在移植物抗宿主病中，供者细胞攻击患者的健康组织和器官。2 P* U2 n; ]+ r1 ]& B7 B' ~. l

5 r1 F' b. i( U$ X) v: U' n美国明尼苏达大学血液与骨髓移植学系小儿科教授Bruce Blazar（未参与这项研究）说，“这项研究的前景是令人兴奋的。造血干细胞移植的一个主要限制是受者不能够快速地产生T细胞来发起针对外来抗原的免疫反应。通过使用一种基于生物材料的冷冻凝胶支架，Shah、Mooney和Scadden提供了一种解决这种障碍的途径：提供一种可移植的三维系统和关键配体用于招募支持细胞和诱导T细胞谱系命运和分化，从而改善小鼠或人类细胞植入后的T细胞恢复。”* F+ _- k, s% E- ]9 Q
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接下来，这些研究人员的目标是扩大这项研究的规模，使得它适用于临床环境。Scadden说，“最终的目标是将这种海绵状凝胶变成医生能够开处方和使用的产品。”0 j! S0 t# P: D+ O" i7 S! R/ u" a
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美国麻省理工学院化学工程教授Robert Langer（未参与这项研究）说，“这是一项非常好的研究，在这项研究中，这些作者们开发了一种易于给药的新型凝胶，与此同时，在造血干细胞移植后，它具有增强T细胞再生的能力。我希望通过进一步的研究工作，这可能成为一种对患者有用的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com） 8 _4 G& R; \+ f" t$ W

4 V  D- u9 o8 X) f6 B+ _$ M参考资料：* Z2 i0 z/ w" x5 S
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Nisarg J. Shah et al. An injectable bone marrow–like scaffold enhances T cell immunity after hematopoietic stem cell transplantation. Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0017-2.