干细胞的命运：与癌症息息相关(ZT )

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      在过去的几十年里，癌症基本上被视为一种异常增殖和与生存息息相关的疾病，到目前为止，最常用的治疗方式是药物化疗和放射治疗。尽管这些疗法取得了成功，包括治愈像儿童急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤，同样很明显的是，这些方法再面对有些癌症的时候具有一定的局限性。我们在促进癌症增长的信号和这些信号是如何被靶向的方面取得很大的进展，但有效控制癌症仍然是一个关键的科学和医学挑战。癌症的耐药性和复发性通常是因为癌症内部固有的异质性所导致的，而这种异质性使得药物能够有效的消除一些但不是全部的肿瘤细胞。
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: L4 L. ^/ j9 r* ~: F) M图1：癌症起源细胞对其发展的影响
- W, j. U" u& n    如图1a所示，致癌突变可以导致不同的癌症亚型，而这取决于癌症起源细胞的表观遗传和转录谱。另外，在不同的癌症起源细胞中发生的致癌突变可能导致细胞状态的趋同，从而导致相同的癌症亚型。
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图2：肿瘤干细胞状态的表观遗传调控3 E5 x0 e8 a; C4 m1 U9 F# d
    在正常细胞发育过程中，干细胞是在分化过程中被消灭；在如骨髓性白血病等癌症中，干细胞的表观遗传再次被激活，进而可促进增殖和进展到细胞的侵袭状态。如上图2a所示，癌症干细胞的激活（橙色表示）与慢性粒细胞白血病（一种低度疾病）相关。同时干细胞的表观遗传调控也可以通过DNA修饰进行介导，DNA甲基化转移酶A的突变能通过功能突变的缺失和获得促进干细胞状态的改变。
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图3：癌症干细胞用于治疗癌细胞的耐药性4 }" A* [/ h, Q2 g3 X7 _9 v$ B$ ~  @
    如图3a所示，普通的放射治疗和化学药物在治疗癌症的时候，通常是直接靶向大部分的癌细胞本身，而并非肿瘤干细胞，进而导致后续癌症有复发的可能。如图3b所示，干细胞特性通常在癌症中被劫持，其中一个特性是增加药物的流出量。化疗药物靶向与肿瘤细胞导致药物以正常水平流出，从而导致细胞的死亡；而肿瘤干细胞，ATP结合盒型转运蛋白的高表达可以提高药物的外排能力，进而增加细胞的存活。如图3c所示，增强的DNA修复也能在癌症中被劫持，在胶质母细胞瘤中，辐射在CD133大块癌细胞中产生未修复的双链断裂，进而导致细胞死亡；相反的，在CD133+肿瘤干细胞中，DNA损伤检查点被激活，进而被修复导致细胞存活率增加。图3d为肿瘤干细胞利用肿瘤微环境提高其存活率。在脑部肿瘤中，血管周围环境的内皮细胞能促进肿瘤干细胞的存活。内皮细胞的信号传导能支持肿瘤的干细胞特性，进而允许干细胞的扩增。肿瘤干细胞通过分泌像（VEGF、SDF1）因子促进血管生成。同时低氧环境同样对肿瘤干细胞的生存有益（图3e）。虽然说缺氧条件也能导致癌组织中的一些其他细胞的死亡，但是这也能促进肿瘤干细胞的扩增和相关基因的表达，进而治疗癌症的耐药性。- _/ V- v  f" G+ h, O. D
    就更广泛的层面而言，尽管人们高度关注于识别关键的信号通路，并将其作为潜在的辅助干预策略，但试验的失败率仍然很高。许多药物可能是非常有效的，但低效的传递和疾病晚期情况可能会减少它们对肿瘤生长的影响。通过改善传输方法—像纳米颗粒或脂质介导方法、抗体药物偶联方法、尝试局部递送是探索改善方法的关键领域。同时，在疾病的早期对其干预会对疾病的发展有重要的影响。
* {! I2 f- |. t* {0 c0 v▍来源：Nature Reviews Cancer