生命中心 PI 董晨课题组发文报道致病性 Th17 细胞调控新机制

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生命中心 PI 董晨课题组发文报道致病性 Th17 细胞调控新机制4 j" x1 {8 o( y5 t! \( H
生命科学联合中心 / 2018-06-25" e6 O) Y: W2 x4 L" A4 H; z
2018 年 6 月 21 日，清华大学医学院董晨课题组在国际知名期刊《Journal of Experimental Medicine》在线发表题为“Trim33 mediates the pro-inflammatory function of Th17 cells”的研究论文。该论文揭示了 TGF-β通过 Trim33 调控 Th17 细胞的分化发育和促炎功能，并阐明了其作用机制，从而为 Th17 细胞相关的免疫疾病治疗提供了新思路。
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TGF-β分别通过 Trim33 和 Smad4 调控 T 细胞的促炎和抗炎功能- [/ {( n& @6 v3 P
Th17 细胞是一种与多种自身性免疫疾病的发生密切相关的促炎性细胞。董晨课题组自 2005 年发现并鉴定 Th17 细胞之后，在该领域持续发表了一系列工作。TGF-β和 IL- 6 共同诱导了 Th17 细胞的发育, 但是 TGF-β却调控抗炎的表达 Foxp3 的调节性 T (Treg) 细胞的分化。经典的 TGF-β通路由 Smad 家族蛋白介导，然而在 Th17 细胞发育中 TGF-β的调控机理则并不是很清楚。董晨实验室过去和冯新华实验室合作, 发现 Smad2/3/ 4 共同介导 Foxp3 的表达, 而只有 Smad2 调控 Th17 分化。Trim33 是转录因子中介子家族（Transcription intermediary factor 1）的一员，近年的研究发现它参与调控 TGF-β信号通路，但对它在免疫系统中的功能则尚缺乏了解。此外，Th17 细胞根据功能的不同被分为致病性和非致病性 Th17 细胞两种状态，而 IL-10 的分泌与否是二者的重要区分标志。
) D/ v# x% a0 X0 ?董晨课题组发现 Trim33 缺失的 T 细胞向 Th17 细胞分化的能力受损，促炎的 IL-17 表达降低，而抗炎的 IL-10 分泌升高，说明 Trim33 调控了 Th17 细胞的促炎功能。在体内，Trim33fl/flCD4cre 小鼠的自身性免疫疾病 EAE 减轻，中枢系统浸润的 Th17 细胞减少。尽管 Th17 和 iTreg 细胞的分化发育都需要 TGF-β的诱导，然而 Trim33 的敲除却不影响 iTreg 细胞的分化。与之相对的是，TGF-β通路的 co-Smad 蛋白 Smad4 则调控 iTreg 的分化，不影响 Th17 细胞的分化和 IL-17 的分泌。此外，Smad4 缺失的 Th17 细胞 IL-10 下降，说明在 T 细胞分化过程中，TGF-β分别通过 Trim33 和 Smad4 发挥着促炎和抗炎两种相反的作用。
, \, _) L( Z6 o, _通过进一步在基因组水平上的研究，董晨课题组还发现 Trim33 能够直接结合 Il17、Il10 的调控区域，影响其位点的组蛋白修饰，并且它在靶基因上的结合依赖于 Smad2。Trim33 还能作为泛素化的 E3 连接酶，降解 Smad4 蛋白，进一步抑制 Il10 的表达，促进 Th17 细胞的致病性功能。另一方面，Trim33 能分别和 Smad2、RORγt 结合形成复合物，共同调控下游基因的表达。因此，Trim33 通过不同的机制多方位调控了 Il17、Il10 的表达和 Th17 的促炎功能。2 X, C6 P0 {  u+ ]3 t7 A
生命中心 PI 董晨为该研究的通讯作者，董晨课题组前博士后、 现就任日本九州大学助理教授的 Shinya Takara 是该文的第一作者，清华大学研究生江雨是第二作者, 其他合作者包括来自美国 MD Anderson 癌症中心、西雅图系统生物学研究所等的研究人员。该研究进行过程中曾受到国家自然科学基金、科技部项目、北京市重点实验室和美国国家卫生研究院的共同资助。
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